Главная » Статьи » Анализ антифосфолипидный синдром

Анализ антифосфолипидный синдром


Развернутая диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС)

[13-062] Развернутая диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС)

Комплексное исследование лабораторных маркеров антифосфолипидного синдрома (антинуклеарного фактора, антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину), используемое для диагностики и оценки прогноза этого состояния.

Определяемые показатели:

Синонимы русские

Серологические тесты при АФС, анализы крови при АФС.

Синонимы английские

Lab Panel, Antiphospholipid Syndrome (APS), Laboratory Criteria, APS.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Антифосфолипидный синдром (АФС) – это приобретенный аутоиммунный гиперкоагуляционный синдром, характеризующийся венозными и/или артериальными тромбозами и/или осложнениями беременности и наличием антифосфолипидных антител. Антифосфолипидные антитела (АФА) – это гетерогенная группа аутоантител, направленных против белков, связанных с мембранными фосфолипидами. В группу АФА входят антикардиолипиновые антитела (АКА); антитела к бета-2-гликопротеину; волчаночный антикоагулянт; антитела к аннексину V; антитела к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу и другие.

Хотя роль АФА в патогенезе АФС до конца не ясна, предполагается, что они являются причиной возникновения этого синдрома. Диагностика АФС сложна и носит комплексный характер. Лабораторные исследования являются неотъемлемой частью диагностического алгоритма. Во избежание ошибок необходимо понимать, какова роль лабораторных анализов в диагностике АФС и как правильно интерпретировать их результаты.

В настоящее время для диагностики АФС наиболее часто ориентируются на австралийские (сиднейские) критерии 2006 г. Эти критерии включают клинические и лабораторные признаки. К лабораторным критериям АФС относятся:

  1. наличие волчаночного коагулянта;
  2. наличие АКА класса IgG или IgM в среднем или высоком титре (более 40 фосфолипидных единиц ФЕ или в титре, превышающем 99 процентиль) при использовании метода иммуноферментного анализа, ИФА (ELISA); 1 ФЕ равна 1 мкг антитела;
  3. наличие антител к бета-2-гликопротеину классов IgG и/или IgM в титре, превышающем 99 процентиль, при использовании метода ИФА.

Для диагностики АФС необходимо наличие клинических и 1 или более указанных лабораторных критериев в двух или более анализах, выполненных с интервалом по крайней мере 12 недель.

Особенности интерпретации результата исследования

  1. Анализы на АФС характеризуются достаточно высоким процентом ложноположительных результатов (3-20 %). По этой причине их не используют в качестве скрининга у бессимптомных пациентов, в том числе у беременных женщин. Предложен следующий подход отбора пациентов, которым может быть показан анализ на АФС:
    1. Группа пациентов, которым целесообразно проводить исследование на АФС: пациенты молодого возраста (менее 50 лет) с необъяснимой и неспровоцированной венозной тромбоэмболией и/или артериальным тромбозом, тромбозом необычной локализации, случаи потери беременности на поздних сроках или любой тромбоз или осложнения беременности у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (СКВ, ревматоидный артрит, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия);
    2. Группа пациентов, которым менее целесообразно проводить исследование на АФС: пациенты молодого возраста с привычным невынашиванием беременности ранних сроков, спровоцированной венозной тромбоэмболией и бессимптомные пациенты, у которых случайно было выявлено удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
    3. Группа пациентов, которым наименее целесообразно проводить исследование на АФС: пациенты пожилого возраста с венозной и/или артериальной тромбоэмболией.
  1. Прием некоторых лекарственных средств и инфекционные заболевания могут приводить к появлению АКА, что, однако, носит транзиторный характер и не связано с повышенным риском тромбоза. По этой причине проводят не менее 2 анализов с интервалом по крайней мере 12 недель. У пациентов с сифилисом, болезнью Лайма, ВИЧ-инфекцией и некоторыми другими инфекционными заболеваниями может быть ошибочно диагностирован АФС на основании положительного результата АФА и сопутствующего инсульта или артериального тромбоза другой этиологии.
  2. Слабоположительный титр АКА и антител к бета-2-гликопротеину не имеет клинического значения.
  3. Хотя антитела к бета-2-гликопротеину обычно присутствуют вместе с АКА, некоторые пациенты с АФС могут иметь только антитела к бета-2-гликопротеину. Следует помнить, что чувствительность анализа на антитела к бета-2-гликопротеину невысокая (40-50 %). Поэтому во избежание ошибок диагностики рекомендуется исследовать оба типа антител (АКА и антитела к бета-2-гликопротеину) плюс волчаночный антикоагулянт.
  4. В практике встречаются случаи, напоминающие по клинической картине АФС, но негативные по «стандартным» лабораторным критериям (серонегативный АФС). Диагностика АФС у таких пациентов особенно сложна. Следует отметить, что действующие критерии АФС основаны преимущественно на мнении специалистов, а не на доказательствах исследований, поэтому к ним стоит относиться критически. Прояснить ситуацию с серонегативным АФС помогут анализы на дополнительные АФА, не входящие в принятые критерии:
    1. Антитела к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу;
    2. АФА класса IgA. В настоящее время учитываются только аутоантитела классов IgG и IgM. Антитела класса IgA не принимаются во внимание. С другой стороны, показано, что АФА класса IgA также увеличивают риск тромбоза.

Положительный результат этих дополнительных тестов может указывать на наличие АФС, несмотря на отсутствие «стандартных» критериев состояния.

Анализ на АФА используется не только для непосредственной диагностики АФС, но и для оценки риска тромбоза. По-видимому, разные виды АФА обладают разным тромбогенным потенциалом. Кроме того, риск тромбоза зависит также и от сочетания АФА. Так, наличие трех основных видов АФА (АКА, волчаночного антикоагулянта и антител к бета-2-гликопротеину), так называемая тройная серопозитивность ассоциирована с более высоким риском тромбоза, чем позитивность только по одному из АФА. Для более точной оценки риска тромбоза у пациентов с подтвержденным АФС целесообразно исключить другие известные факторы риска гиперкоагуляции:

  1. Наличие системной красной волчанки (СКВ). Пациенты с СКВ имеют повышенный риск тромбообразования. Этот риск еще более повышен при сочетании СКВ с АФС. Для скрининга СКВ у пациентов с АФС используют тест на антинуклеарный фактор. Антинуклеарный фактор (АНФ, антинуклеарные антитела, АНА) - это гетерогенная группа аутоантител, направленных против компонентов собственных ядер. АНА является очень чувствительным для СКВ тестом и поэтому используется в качестве скрининга. Существует несколько способов определения АНА в крови. Метод непрямой реакции флюоресценции (РНИФ) с использованием человеческих эпителиальных клеток HEp-2 позволяет определить титр и тип свечения. Для СКВ наиболее характерны гомогенный, периферический (краевой) и крапчатый (гранулярный) типы свечения.
  2. Врожденная тромбофилия;
  3. Беременность;
  4. Продолжительная иммобилизация;
  5. Хирургическое вмешательство.

В данное комплексное исследование вошли наиболее значимые аутоантитела при АФС (АКА, антитела к бета-2-гликопротеину и АНА). Следует еще раз подчеркнуть, что, хотя лабораторные тесты играют огромную роль в диагностике АФС, их стоит оценивать только в комплексе с клиническими данными. Повторные анализы рекомендуется выполнять с помощью одних и тех же тест-систем, то есть в одной лаборатории.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики антифосфолипидного синдрома (АФС).

Когда назначается исследование?

  • При наличии симптомов венозного или артериального тромбоза у молодого (до 50 лет) пациента или тромбоза необычной локализации;
  • при обследовании пациентки с привычным невынашиванием беременности, то есть при наличии в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель;
  • при наличии других косвенных признаков антифосфолипидного синдрома: симптомов повреждения клапанов сердца (вегетаций, утолщения, дисфункции), ретикулярного ливедо, нефропатии, тромбоцитопении, преэклампсии, хореи, эпилепсии;
  • при наличии тромбоза или потери беременности у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ);
  • наряду с волчаночным антикоагулянтом при получении увеличенного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
  • при получении положительного результата RPR-теста при скрининге сифилиса.

Что означают результаты?

Референсные значения

Для каждого определяемого показателя:

Лабораторные критерии АФС (Sidney, 2006):

  1. наличие волчаночного коагулянта;
  2. наличие АКА класса IgG или IgM в среднем или высоком титре (более 40 фосфолипидных единиц ФЕ или в титре, превышающем 99 процентиль) при использовании метода иммуноферментного анализа, ИФА (ELISA); 1 ФЕ равна 1 мкг антитела;
  3. наличие антител к бета-2-гликопротеину классов IgG и/или IgM в титре, превышающем 99 процентиль, при использовании метода ИФА.

Что может влиять на результат?

  • Прием некоторых лекарственных средств и инфекционные заболевания (герпес-зостер, ВИЧ) могут приводить к ложноположительному результату.


Важные замечания

  • Положительный результат не всегда означает наличие АФС: анализ рекомендуется повторить с интервалом по крайней мере 12 недель.
  • Отрицательный результат не позволяет исключить АФС - следует помнить о наличии «серонегативного» АФС.

Также рекомендуется

[03-004] Волчаночный антикоагулянт

[13-104] Антитела к фосфатидил-протромбину (PS-PT) IgG/IgM суммарно

Кто назначает исследование?

Терапевт, врач общей практики, ревматолог.

Литература

  1. Rand JH, Wolgast LR. Dos and don'ts in diagnosing antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:455-9.
  2. Lim W. Antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:675-80. Review.

Антифосфолипидный синдром: диагностика и лечение

   Антифосфолипидный синдром, имеющий также сокращенное название АФС, впервые был описан всего лишь около сорока лет назад лондонским врачом Грэмом Хьюзом. Иногда АФС называют синдром Хьюза (или Хьюджа – в зависимости от перевода фамилии).

Патология связана с аутоиммунными процессами, которые не всегда поддаются адекватной регулировке. В чем же опасность антифосфолипидного синдрома? В повышении тромбообразования в сосудах (как в венозных, так и в артериальных). Сами понимаете, чем грозят тромбы.

Еще одна особенность синдрома – чаще всего этой патологии подвержены женщины. И особенно это касается репродуктивного возраста (20 – 40 лет). Повышенное тромбообразование негативным образом влияет на процесс беременности, в состоянии спровоцировать его преждевременное прекращение с гибелью плода в итоге.

  • Нарушение системы гемостаза.
  • Агрегация (склеивание) тромбоцитов.
  • Изменения стенок сосудов.
  • Закупорка сосудов различного калибра.

Считается, что АФС — это ведущая причина иммунной тромбофилии и основа тяжелой акушерской патологии.

Главной мишенью при антифосфолипидном синдроме являются фосфолипиды – одни из основных компонентов мембран клеток крови, сосудов, нервной ткани. Также они отвечают за транспорт жирных кислот, жиров, холестерина.

Те фосфолипиды, которые локализованы в клеточных мембранах занимают важное место в процессе свертывания крови. Такие фосфолипиды выступают как антигены. Они отличны по своему строению и способности формировать иммунный ответ, что разделяет их на две основные, наиболее часто встречающиеся, группы:

  • Нейтральные.
  • Анионные (отрицательно заряженные).

К таким клеточным и тканевым компонентам при сбое иммунного ответа вырабатываются антифосфолипидные антитела (АФЛА) – это серологические маркеры антифосфолипидного синдрома, которые являются гетерогенной группой антител, которые между собой различаются по специфичности.

Исходя из методов определения, выделяют два основных вида антител:

  • Волчаночный антикоагулянт, который идентифицируется фосфолипидзависимыми коагуляционными тестами. Представлен иммуноглобулинами G или М.
  • Антитела, которые вырабатываются к:
    • Кардиолипину – представлены иммуноглобулинами классов G, M, А.
    • Фосфатидилсерину.
    • Фосфатидилхолину.
    • Фосфатидилэтаноламину.
    • Фосфатидиловой кислоте.
    • Бета-2 гликопротеину – 1.
    • Аннексину V.
    • Протромбину.

Такой диагноз, как АФС и его выявление, характеризуются постепенным ростом среди населения, что указывает, несмотря на современные методы лечения, на тяжесть патологии.

Насколько часто встречается

Истинный АФС не является распространенным явлением. Точные данные о эпидемиологии указанного заболевания предоставить не представляется возможным, так как основные антитела – волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину встречаются у здорового населения, при воздействии различных причин.

Ориентировочно оценить количество случаев антифосфолипидного синдрома можно по таким показателям:

  • Кардиолипиновые антитела у здоровых людей обнаруживаются до 4% населения. 
  • Волчаночный антикоагулянт также может находиться в сыворотке крови у абсолютно здорового человека. 
  • В таких ситуациях, как, прием психотропных препаратов, оральных контрацептивов, наличие ВИЧ – инфекции, гепатитов, онкологической патологии, АФЛА могут присутствовать в крови, но это не говорит о наличии антифосфолипидного синдрома. 
  • Среди всех пациентов, у которых диагностирован АФС, до 50% случаев составляет первичный антифосфолипидный синдром. 
  • У женщин с акушерской патологией, которая сопровождается спонтанными абортами, невынашиванием АФС диагностируется до 42% случаев. 
  • При установленном антифосфолипидном синдроме у женщин репродуктивного возраста частота патологии зачатия, беременности, мертворождения достигает 90%. 
  • У женщин до 50 лет, у которых развился инсульт, в 40% подтверждается связь с наличием антифосфолипидных антител. 
  • При наличии венозных тромбозов антифосфолипидные антитела выявляются в 10% случаев.

В целом, вторичный антифосфолипидный синдром до 9 раз чаще диагностируется у женщин, так как они более подвержены развитию болезней соединительной ткани.

Важно! К сожалению, последние эпидемиологические данные не радуют, так как еще несколько лет назад по приблизительным подсчетам частота АФС не превышала 5%. Сейчас этот показатель уверенно приближается к 10%.

Одним из факторов успеха в лечении указанного заболевания является правильное классифицирование найденной патологии, что в дальнейшем позволит подобрать правильную тактику ведения пациента.

Классификация

  • Первичный антифосфолипидный синдром.
  • Вторичный, который возникает в следующих случаях:
    • Аутоиммунная патология.
    • Ревматические заболевания.
    • Злокачественные опухоли.
    • Инфекционные факторы.
    • Прочие причины.

Среди прочих форм различают:

  • Катастрофический – отличается внезапным началом, стремительной недостаточностью органов и систем вследствие массивных тромбозов. 
  • Микроангиопатии типа тромбоцитопенической, тромботической пурпуры, гемолитико – уремического синдрома (характеризуется тремя ведущими признаками – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, острая недостаточность функции почек), HELLP – синдром (осложнение при нормальной беременности во 2 и 3 триместрах с развитием тяжелых гемолиза, поражения печени, тромбоцитопении, тромбозов). 
  • Гипотромбинемия. 
  • ДВС – синдром. 
  • Комбинации антифосфолипидного синдрома с васкулитами. 
  • Синдром Снеддона – сосудистая патология невоспалительного генеза, при которой отмечаются рецидивирующие тромбозы сосудов головы, сетчатое ливедо, артериальная гипертензия.

В зависимости от серологических данных выделяют разновидности АФС:

  • Серопозитивный – определяются антикардиолипиновые антитела с/без волчаночного антикоагулянта.
  • Серонегативный:
    • Антитела к фосфолипидам, которые взаимодействуют с фосфатидилхолином, определяются.
    • Анитела к фосфолипидам, которые взаимодействуют с фосфатидилэтаноламином.

Все указанные выше патологические состояния имеют свои причины, определение которых крайне важно для понимания возникшей ситуации и того, что врачу и пациенту предпринимать далее.

Причины развития

Этиологические факторы АФС до сих пор изучены недостаточно. Основными предположительными причинами развития антифосфолипидного синдрома в настоящее время считаются:

  • Аутоиммунные процессы.
  • Бактериальные инфекции.
  • Вирусные возбудители.
  • Генетическая предрасположенность.
  • Онкологические болезни.
  • Поражения центральной нервной системы.
  • Длительное лечение интерферонами, препаратами ряда изониазида, гидралазина, оральными контрацептивами, различными психотропными средствами.

Любая из указанных причин запускает в организме ряд патологических изменений, которые неизбежно ведут к тромбозам и мультиорганному поражению.

Механизмы развития

Как и причины, так и механизмы развития АФС изучены недостаточно. Но, согласно заключениям многих исследователей, один синтез анитифосфолипидных антител не может приводить к значимой патологии системы гемостаза.

Поэтому в настоящее время существует теория «двойного удара», суть которой заключается в:

  • Повышенные уровни антифосфолипидных антител создают условия для развития патологических процессов свертывания – это, так называемый, первый удар. 
  • Под воздействием медиаторов запускается формирование тромба и тромбозов, что еще более усугубляет активацию реакций свертывания крови, которая предварительно была вызвана АФЛА, что является вторым ударом.

При этом антифосфолипидные антитела образуют комплексы с белками системы свертывания, которые высокочувствительны к расположенным на клеточных мембранах фосфолипидам.

Это приводит к не только нарушению функций фосфолипидов, но и также к потере способности указанных белков обеспечить нормальный процесс коагуляции. Это, в свою очередь, ведет к дальнейшим «сбоям» — АФЛА способны вызывать внутриклеточный сигнал, который ведет к трансформации функций клеток-мишеней.

Важно! Антифосфолипидные антитела поражают не только фосфолипиды, а также белки, принимающие участие в процессах свертывания крови. Это влечет за собой сбой в процессах свертывания крови. Более того, АФЛА «подают» сигнал внутрь клеток, который приводит к поражению органов-мишеней.

Именно так запускается процесс образования тромбозов сосудов артериального и венозного русла – патогенетической основы антифосфолипидного синдрома, при котором ведущие механизмы следующие:

  • Для обеспечения нормальных антикоагуляционных процессов необходимо полноценное функционирование белка С и S. АФЛА обладают способностью подавлять функции этих белков, что обеспечивает беспрепятственное образование тромбов. 
  • При уже развившихся тромбозах сосудов наблюдается нарушение между факторами, которые обеспечивают сужение и расширение сосудов. 
  • Усиленная выработка и повышение концентрации основного вазоконстриктора ТхА2 приводит к активации других сосудосуживающих компонентов и веществ, которые вызывают свертывание крови. Одним из ведущих таких компонентов является эндотелин – 1.

Таким образом, от начала развития заболевания и до появления первых клинических признаков антифосфолипидного синдрома появляются следующие патологические реакции:

  • Антифосфолипидные антитела повреждают клетки эндотелия сосудов. При этом снижается выработка простациклина, который расширяет сосуды и не позволяет тромбоцитам склеиваться. 
  • Происходит ингибирование деятельности тромбомодулина – белка, который оказывает антитромботическое действие. 
  • Происходит торможение синтеза факторов свертывания, начало выработки, высвобождение веществ, которые приводят к тромбоцитарному склеиванию. 
  • Взаимодейтствие антител с тромбоцитами еще больше стимулирует образование веществ, которые также приводят к их агрегации и последующей гибели тромбоцитов с развитием тромбоцитопении. 
  • В крови постепенно понижается уровень антикоагулянтных агентов и ослабляется действие гепарина. 
  • Результатом этого становится появление высокой вязкости крови, в сосудах любого калибра и любой локализации образуются тромбы, развивается органная гипоксия, развиваются клинические симптомы.

Такие реакции на разных этапах ведут к клиническим проявлениям антифосфолипидного синдрома.

Симптомы АФС

Наиболее частыми, присущими только антифосфолипидному синдрому признаками, являются:

  • Тромбозы сосудов.
  • Акушерская патология.

В зависимости от вида тромбозов и развиваются симптомы заболевания:

  • Венозные – наиболее частый вид АФС, особенно патология нижних конечностей. С такого признака очень часто начинается заболевание. Практически у 50% пациентов диагностируется тромбоэмболии легочных артерий. Реже регистрируются патологические процессы в портальных, поверхностных, почечных сосудах. Важно, что антифосфолипидный синдром занимает второе место в причинах развития синдрома Бадда-Киари, при котором происходит обструкция вен печени, ведущая к нарушению оттока крови и венозному застою. 
  • Артериальные – диагностируются реже венозных. Основное проявление такого процесса – это развитие нарушений периферического кровообращения, ишемии, инфарктов. Самой частой локализацией такой патологии являются мозговые, немного реже – коронарные.

Одной из особенностей антифософлипидного синдрома является высокий риск рецидивов всех видов тромбозов.

Так как симптоматика АФС многообразна, легче будет представить ее в виде поражений отдельных систем:

  1. Поражение ЦНС – наиболее частое и опасное проявление анифосфолипидного синдрома. Проявляется развитием следующих патологий:
    • Транизиторные ишемические атаки и энцефалопатии.
    • Ишемические инсульты.
    • Эпилептический синдром.
    • Хорея.
    • Рассеянный склероз.
    • Мигрень.
    • Миелиты.
    • Внутричерепная гипертензия.
    • Транзиторная амнезия.
    • Тугоухость.
    • Гипертонус по типу паркинсонического.
    • Нарушения зрения вплоть до полной потери.
    • Психозы.
    • Деменция.
    • Депрессия.
  2. Поражения сердечно – сосудистой системы, которые проявляются в виде:
    • Тромбозы крупных коронарных артерий.
    • Инфаркт миокарда.
    • Внутрисердечные тромбозы.
    • Повторное стенозирование после аорто-коронарного шунтирования и чрескожной ангиопластики.
    • Недостаточность/стеноз любого из клапанов сердца.
    • Фиброз, утолщение, кальциноз створок клапанов.
    • Ишемическая кардиомиопатия.
    • Артериальная гипертензия.
    • Легочная гипертензия.
    • Синдром дуги аорты.
    • Атеросклероз.
  3. Поражение почек:
    • Бессимптомная протеинурия.
    • Нефротический синдром.
    • Острая почечная недостаточность.
    • Ренальная гипертензия.
    • Почечная недостаточность.
    • Гематурия.
    • Инфаркт почки.
  4. Легочные поражения:
    • Эмболии.
    • Инфаркт легких.
    • Легочная гипертензия.
    • Острый респираторный дистресс – синдром взрослых.
    • Кровоизлияния внутри альвеол.
    • Тромбозы сосудов различного уровня.
    • Фиброзирующий альвеолит.
    • Послеродовый кардиопульмональный синдром, основными признаками которого являются плеврит, одышка, повышение температуры тела, развитие инфильтратов в легких.
    • Устойчивое поражение легочных сосудов невоспалительного генеза.
  5. Поражение пищеварительного тракта:
    • Ишемические, некротические поражения любых отделов органов пищеварения, которые приводят к развитию кровотечений.
    • Боли в животе.
    • Некроз, перфорация пищевода.
    • Нехарактерные, большие язвенные очаги желудка и 12-перстной кишки.
    • Острый холецистит.
    • Окклюзионные процессы селезенки с преимущественным поражением вен.
  6. Поражение надпочечников:
    • Двусторонний геморрагический инфаркт.
    • Тромбоэмболия сосудов.
  7. Поражения печени:
    • Синдром Бадда–Киари.
    • Портальная гипертензия.
    • Печеночная вено–окклюзионная болезнь.
    • Узловая гиперплазия печени.
    • Инфаркты печени, преимущественно во время беременности.
    • Гепатит.
  8. Поражение кожи:
    • Сетчатое ливедо.
    • Язвы различного размера.
    • Пурпура.
    • Пустулы.
    • Ладонная, подошвенная эритема.
    • Узелки.
    • Гангрена пальцев рук, ног.
    • Поверхностные некрозы кожи.
    • Кровоизлияния в ногтевое ложе.
    • Тромбофлебиты подкожных вен.
    • Атрофические папулоподобные поражения.
  9. Поражение костей:
  10. Нарушения со стороны крови:
  11. Катастрофический АФС:
    • Стремительное развитие смертельной полиорганной недостаточности.
    • Массивные тромбозы как вен, так и артерий.
    • Быстрое развитие дистресс – синдрома.
    • Нарушения мозгового кровообращения.
    • Ступор.
    • Нарушение ориентации во времени и пространстве.

Указанные признаки антифосфолипидного синдрома могут развиваться на любом этапе, часто без каких-либо видимых причин, когда пациент еще не знает о своей болезни.

Важно. Особую категорию составляют беременные женщины, для которых антифосфолипидный синдром и развитие тромбозов, к сожалению, оставляет мало шансов на материнство.

Усиленная выработка антифосфолипидных антител во время беременности приводит к развитию нескольких видов патологии: 

  • Внутриутробная гибель плода на сроках после 10й недели беременности, что приводит к привычному невынашиванию.
  • Ранняя преэклампсия и эклампсия тяжелой степени.
  • Плацентарная ишемия.
  • Фетоплацентарная недостаточность.
  • Задержка роста плода, аритмия у плода.
  • Развитие трех и более необъяснимых спонтанных выкидыша до 10й недели беременности.
  • Тромбозы вен и артерий у матери.
  • Внутриутробная гибель плода.
  • Артериальная гипертензия.
  • Хорея.
  • Hellp – синдром.
  • Ранняя отслойка плаценты.
  • Мертворождение.
  • Неудачное проведение ЭКО.

Очень важно! У ребенка, который родился у матери, страдающей АФС, уже с первых дней жизни возможно развитие тромбозов различной локализции, что подтверждает генетическую предрасположенность антифосфолипидного синдрома. Такие дети больше подвержены риску развитию аутизма, дисциркуляторных расстройств.

Справочно. Клинические проявления, диагностика и тактика лечения у детей такие же, как и у взрослых.

Такое заболевание менее характерно для мужчин. Основные различия при этом возникают при системной красной волчанке, так как в патогенезе указанной патологии одно из мест занимают половые гормоны. При этом практически у половины мужчин достаточно быстро развиваются гематологические нарушения.

Справочно. Более чем в 65% случаев у лиц мужского пола наблюдаются нервно – психические расстройства.

Такое тяжелое заболевание требует своевременной, качественной диагностики, так как любое промедление может привести к летальному исходу.

Диагностика АФС

Для того, чтобы определить АФС у пациента необходим полный спектр обследований, так как, только обнаружение АФЛА не говорит о наличии заболевания:

  • Сбор анамнеза.
  • Физикальное обследование.
  • Лабораторная диагностика, основой которой является определение волчаночного антикоагулянта, титров антифосфолипидных антител, антикардиолипиновых антител. Также проводится скрининговая диагностика с исследованием АЧТВ, тест Рассела, время свертывания плазмы, протромбиновое время. Важное место в диагностике занимают определение гомоцистеина, антител к бета2-гликопротеину-1, МНО.
  • Инструментальная диагностика состоит в проведении ультразвукового допплеровского исследования сосудов, Эхо-КГ, радиоизотопная сцинтиграфия легких, ЭКГ, катетеризация сердца, коронарная ангиография, МРТ, КТ.

Важно, что у каждой женщины во время беременности должен быть исключен АФС. При подозрении на него требуется провести:

  • Исследование свертывающей системы крови.
  • Эхо-КГ.
  • Исследование сосудов головы, шеи, почек, нижних конечностей, глаз.
  • УЗИ плода.
  • Допплерография маточно-плацентарного кровотока.

Для определения антифосфолипипдного синдрома определены специальные критерии, благодаря подтверждению или исключению которых решается окончательный вопрос о диагнозе.

Клинические критерии АФС:

  • Тромбоз сосудов – один или более эпизодов тромбоза любого сосуда, локализации. Такое состояние должно быть зафиксировано инструментально или морфологически.
  • Патология при беременности:
    • Один или более случаев внутриутробной гибели нормального здорового плода после 10й недели.
    • Один или более случаев преждевременных родов здорового плода до 34 недели по причине тяжелой преэклампсии/эклампсии/плацентарной недостаточности.
  • Три и более случаев спонтанного выкидыша до 10 недели при отсутствии видимых причин.

Лабораторные критерии АФС:

  • Определение в сыворотке крови как минимум дважды в течение 12 недель антикардиолипиновых антител IgG или IgM, бета-2 гликопротеина-1 в средних или высоких концентрациях.
  • Определение волчаночного антикоагулянта в двух или более анализах в течение 12 недель.
  • Удлиненное время свертывания плазмы в фосфолипид-зависимых тестах: АЧТВ, протромбиновое время, тесты Рассела, КВС.
  • Отсутствие коррекции удлинения свертывающего времени в тестах с донорской плазмой.
  • Укорочение или коррекция при добавлении фосфолипидов.

Для постановки диагноза требуется один клинический признак и один лабораторный.

Справочно. Исключается антифосфолипидный синдром, если до 12 недель или более 5 лет определяются различные уровни антифосфолипидных антител без проявления клинической симптоматики или есть клинические проявления, но без наличия антифосфолипидных антител.

И только после этого необходимо переходить к определению тактики ведения пациентов.

Лечение АФС

  1. Взрослые и дети:
    • Антикоагулянты — гепарин с последующим переводом на варфарин при контроле МНО.
    • Антиагреганты — аспирин.
    • Иммунодепрессанты — гидроксихлорохин.
    • Симптоматическое лечение.
  2. Женщины при беременности:
    • Антикоагулянты.
    • Антиагреганты.
    • Глюкокортикосетроиды (если АФС сочетается с системной красной волчанкой).
    • Плазмаферез.
    • Иммуноглобулины.
    • Иммунодепрессанты.

В настоящее время начинают применять новые лекарственные препараты, которые являются антикоагулянтами с селективной точкой приложения на факторы свертывания крови. Такие средства более эффективны в лечении и предупреждении тромбозов, чем гепарины и варфарин, а также более безопасными.

Справочно. Основной целью лечения антифосфолипидного синдрома является профилактика и препятствие тромбозов и их осложнений.

Признаками антифосфолипидного синдрома являются спонтанность, непредсказуемость. На сегодня, к сожалению, универсальные методы лечения не представлены, нет четкого понимания этиологических факторов заболевания и его патогенеза. На данном этапе все «ориентировочно, предположительно, может быть».

Надежду на успех в лечении вселяют появление новых лекарственных средств, постоянные исследования о причинах заболевания с возможностью синтезировать препараты для этиологического лечения антифосфолипидного синдрома.

Видео: Лекции по АФС

Аутоиммунное нарушение свертываемости крови или антифосфолипидный синдром

Патологическое образование антител к собственным мембранам клеток, а именно их главному компоненту – фосфолипидам, названо антифосфолипидным синдромом (АФС). Он может проявляться тромбозом сосудов, повышением давления крови, пороками сердечных клапанов.

Для женщин детородного возраста опасность возникает при беременности: привычные выкидыши, токсикоз, мертворождение. Для лечения используют препараты, понижающие свертываемость крови, часто терапия проводится пожизненно.

Что такое антифосфолипидный синдром

Заболевание, при котором возникает аутоиммунное нарушение свертывания крови из-за антифосфолипидного синдрома, протекает с образованием сгустков крови как в венозных, так и артериальных сосудах. При этом отмечается поражение магистральных стволов и мелких капиллярных ветвей.

Нарушения затрагивают нервную систему, кожу, состав крови. Во время вынашивания ребенка у женщин возникают тяжелые токсикозы вплоть до эклампсии (судороги, белок в моче, гипертензия), это приводит к частому самопроизвольному прерыванию беременности.

Антитела к клеточным фосфолипидам оказывают такие действия:

  • понижают выработку простациклина, который имеет антиагрегантные и сосудорасширяющие свойства;
  • снижают фибринолитические свойства крови;
  • способствуют объединению тромбоцитов и разрушению их фагоцитами;
  • угнетают антисвертывающие факторы.

Причины развития

Точный фактор, который изменяет работу иммунной системы, неизвестен. Но есть патологические состояния, при которых повышается содержание антифосфолипидных антител:

  • гепатит вирусного происхождения,
  • заражение ВИЧ,
  • мононуклеоз,
  • малярия,
  • бактериальный эндокардит,
  • красная волчанка,
  • тромбоцитопеническая пурпура,
  • ревматоидный полиартрит,
  • злокачественные опухоли,
  • прием психотропных медикаментов, противозачаточных таблеток.
Выявлены гены, носители которых страдают от АФС. Поэтому склонность к повышенному образованию антител против мембранных фосфолипидов передается по наследству.

Симптомы наличия

Закупорка вен при АФС относится к наиболее часто встречаемому проявлению. При этом тромбироваться могут вены конечностей, печеночные, легочные, сетчатой оболочки глаз. Артерии поражаются реже, но провоцируют не менее тяжелые последствия:

  • приступы нарушения мозгового кровообращения;
  • инсульт ишемического типа;
  • упорные головные боли, мигрень;
  • судороги;
  • снижение слуха;
  • повреждение глазного нерва, падение остроты зрения;
  • деменция, расстройства психики.

Нарушение работы сердца может проявиться в виде образования тромба в полости миокарда, миокардиопатии, повышения артериального давления или легочной гипертензии. Поражение клапанов варьирует от незначительного обратного потока крови до стеноза или недостаточности с выраженными гемодинамическими изменениями. Кроме этого отмечаются такие патологические признаки:

  • появление белка в моче;
  • нефропатия;
  • недостаточность функции почек;
  • увеличенная печень;
  • тромбоз вен печени;
  • закупорка сосудов кишечника с сильной болью в животе, чередованием запоров и поносов;
  • инфаркт селезенки;
  • кровотечения из пищеварительного тракта;
  • покраснение стоп и подошв;
  • трофические язвы;
  • гангрена пальцев.

Нарушение иммунной реакции организма проявляется понижением содержания тромбоцитов в крови, гемолизом эритроцитов. Разрушение головки кости – это причина болевого синдрома в тазобедренном суставе и затруднений при ходьбе. Часто с синдромом аутоиммунного повреждения клеточной мембраны сталкиваются акушеры. Он приводит к выкидышам, тормозит рост плода, вызывает кислородное голодание из-за недостаточности фетоплацентарного кровотока.

Виды

В зависимости от особенностей начала и течения выделены варианты АФС. Они в некоторых случаях определяют тактику лечения.

Смотрите на видео об антифосфолипидном синдроме:

Первичный и вторичный

Если синдром возникает при отсутствии факторов, которые могут провоцировать его развитие, то такая патология называется первичной, или идиопатической. Вторичный процесс начинается на фоне аутоиммунного заболевания, злокачественного новообразования.

Острый и хронический

При остром течении заболевания титр антифосфолипидных антител нарастает на протяжении полугода, а затем сменяется длительным периодом ремиссии. При хроническом (преобладающая форма) патология длится годами, при отсутствии причин, на которые можно было бы повлиять.

Выделяют также катастрофический вариант – это острое нарушение свертывающей активности крови, при котором одновременно тромбируются сосуды нескольких внутренних органов, имеет тяжелое течение с неблагоприятным прогнозом.

Прочие

Среди нетипичных форм синдрома отмечают:

  • изолированное снижение тромбоцитов в крови;
  • разрушение эритроцитов на фоне почечной недостаточности;
  • распространенное (диссеминированное) свертывание крови в сосудах;
  • тромбоз в сочетании с воспалением стенок вен и артерий;
  • скрытый – при исследовании крови нет повышенного титра антител.

Диагностика пациента

Для того чтобы поставить диагноз, учитывают анамнез болезни, особенно акушерский у женщин, жалобы пациентов и назначают дополнительное обследование, самым важным из которых является выявление специфических антител.

Первичное обследование

При наличии изменений на коже можно заподозрить АФС. В большинстве случаев он напоминает васкулит аутоиммунного происхождения в сочетании с тромбозом вен конечностей. Характерные признаки:

  • Симптом «занозы»

    сетка сосудов на ногах и кистях в виде пятен цианотичного цвета, усиливается при переохлаждении;

  • точечные геморрагические пятна или узелки;
  • длительно незаживающие язвы на ногах;
  • кровоизлияние под ноготь (симптом «занозы»);
  • красные стопы и ладони;
  • отечность ног.

В тяжелых случаях может быть гангрена кончиков пальцев рук и ног, некроз кожных покровов. При пальпации обнаруживается увеличенная печень, при аускультации выявляют шумы в сердце, связанные с разрушением клапанного аппарата.

Анализы

Пациентов направляют на исследование крови, которое предусматривает такие направления:

  • общеклинический – снижение тромбоцитов, ускоренная СОЭ, повышены лейкоциты, признаки разрушения эритроцитов;
  • иммунологический – высокие антитела к кардиолипину, появляется волчаночный антикоагулянт, антитела к ДНК, активность Т и В лимфоцитов выше нормы;
  • биохимический – повышены иммуноглобулины, изменены почечный и печеночный комплексы;
  • реакция Вассермана ложноположительная;
  • проба Кумбса положительная (есть антитела к эритроцитам);
  • коагулограмма выявляет высокую свертывающую способность крови.

О чем расскажут маркеры

Критерии диагностики включают тромбоз сосудов, неблагополучное протекание гестации и специфические показатели, которые называют маркерами АФС. Они представляют собой антитела к клеточным мембранам внутренней оболочки артерий, вен, нейронам, тромбоцитам. Для подтверждения АФС, оценки его степени тяжести и составления прогноза определяют такие гликопротеины:

  • кардиолипиновые,
  • аутоантитела к бета-гликопротеину, аннексину 5,
  • фосфолипидные,
  • волчаночный антикоагулянт.

Обследование беременных

УЗД беременных

Всем женщинам с диагностированным АФС назначают контроль в динамике показателей свертывания крови, УЗИ состояния плода с допплерографией плацентарной гемодинамики, кардиотокографию.

Для наблюдения за состоянием сосудов женщины проходят исследование кровотока в шейных, почечных, глазных сосудах, эхографию сердца, конечностей, мозговых артерий и вен.

Лечение антифосфолипидного синдрома

Главным направлением терапии АФС является предотвращение закупорки сосудов тромбами. Для этого используют медикаменты, разжижающие кровь:

  • антикоагулянты прямого действия (Фраксипарин, Клексан, Гепарин) и непрямого (Варфарин);
  • антиагреганты (Аспирин, Курантил);
  • ангиопротекторы (Доксилек, Трентал).

Эти препараты в различных комбинациях пациентами принимаются длительно, чаще всего пожизненно. При катастрофическом течении АФС назначают высокие дозы Преднизолона или Дексаметазона в дополнение к антикоагулянтной терапии, плазмаферез.

Также необходимым условием успешного проведения терапии является соблюдение некоторых ограничений:

  • физические нагрузки рекомендованы средней интенсивности, с низким уровнем риска травмирования;
  • нельзя находиться долгое время на солнце, посещать баню или сауну;
  • отрицательным действием обладают авиаперелеты и нахождение в неподвижном положении длительное время;
  • женщинам нужно отказаться от приема противозачаточных таблеток;
  • беременные находятся под постоянным наблюдением врача, им назначают препараты для снижения свертывания крови.

Смотрите на видео о том, как АФС влияет на женщину во время беременности:

Прогноз для больных

У многих пациентов удается добиться ремиссии болезни при ранней диагностике и правильной терапии. Планирование беременности и врачебное сопровождение ее на всем продолжении дает надежду на рождение здорового ребенка при соблюдении всех рекомендаций. Неблагоприятный исход угрожает при таких состояниях:

  • сочетание АФС с коллагенозами, особенно с системной красной волчанкой;
  • резкое падение числа тромбоцитов крови;
  • нарастание титра специфических антител;
  • устойчивое повышение артериального давления с низкой реакцией на медикаменты.
Рекомендуем прочитать статью о том, как проявляется и лечится посттравматический тромбоз. Из нее вы узнаете о причинах посттравматического тромбоза, клинической картине острой формы, методах диагностики, лечении вен нижних конечностей, восстановлении после и профилактики.

А здесь подробнее о том, что такое вертебробазилярная недостаточность и методах борьбы с ней.

Антифосфолипидный синдром – это аутоиммунное нарушение свертывания крови. Он сопровождается поражением сосудов различного диаметра и локализации. Наиболее опасными проявлениями являются острые сосудистые кризы, инфаркты внутренних органов.

Неблагоприятное протекание беременности у пациенток с АФС нередко приводит к самопроизвольным выкидышам, мертворождению. Для постановки диагноза важно исследовать специфические маркеры – аутоантитела к фосфолипидам мембран клеток. Для лечения применяют антикоагулянты и антиагреганты, в тяжелых случаях используют кортикостероиды.

Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение

Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к числу наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины и рассматривается как уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии.

Начало изучению АФС было положено около ста лет назад в работах A. Wassermann, посвященных лабораторному методу диагностики сифилиса. При проведении скрининговых исследований стало очевидным, что положительную реакцию Вассермана можно обнаружить у многих людей без клинических признаков сифилитической инфекции. Этот феномен получил наименование «биологическая ложноположительная реакция Вассермана». Вскоре было установлено, что основным антигенным компонентом в реакции Вассермана является отрицательно заряженный фосфолипид, названный кардиолипином. Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода (ИФМ) определения антител к кардиолипинам (аКЛ) способствовало более глубокому пониманию их роли при заболеваниях человека. По современным представлениям, антифосфолипидные антитела (аФЛ) — это гетерогенная популяция аутоантител, вступающих во взаимодействие с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и/или фосфолипидсвязывающими сывороточными белками. В зависимости от метода определения, аФЛ условно подразделяются на три группы: выявляемые с помощью ИФМ с использованием кардиолипина, реже других фосфолипидов; антитела, обнаруживаемые с помощью функциональных тестов (волчаночный антикоагулянт); антитела, которые не диагностируются с помощью стандартных методов (антитела к белку С, S, тромбомодулину, гепарансульфату, эндотелию и др.).

Следствием пристального интереса к изучению роли аФЛ и совершенствования методов лабораторной диагностики явилось заключение, что аФЛ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии, тромбоцитопению, а также широкий спектр неврологических, кожных, сердечно-сосудистых нарушений. Начиная с 1986 г. этот симптомокомплекс стал обозначаться как антифосфолипидный синдром (АФС), а в 1994 г. на международном симпозиуме по аФЛ было предложено также использовать термин «синдром Hughes» — по имени английского ревматолога, внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.

Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. Поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, низкий уровень антител нередко встречается в крови здоровых людей. По различным данным, частота выявления аКЛ в популяции варьирует от 0 до 14%, в среднем же она составляет 2–4%, при этом высокие титры обнаруживаются достаточно редко — примерно у 0,2% доноров. Несколько чаще аФЛ выявляются у лиц пожилого возраста. При этом клиническое значение аФЛ у «здоровых» лиц (т. е. не имеющих явных симптомов заболевания) не вполне ясно. Часто при повторных анализах уровень повышенных в предшествующих определениях антител нормализуется.

Нарастание частоты встречаемости аФЛ отмечено при некоторых воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и проч.). Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к повышенному синтезу аФЛ и более частом их выявлении у родственников больных АФС.

Доказано, что аФЛ не только серологический маркер, но и важный «патогенетический» медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС. Антифосфолипидные антитела обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Клиническое значение аФЛ зависит от того, связано ли их наличие в сыворотке крови с развитием характерной симптоматики. Так, проявления АФС наблюдаются только у 30% больных с положительным волчаночным антикоагулянтом и у 30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень аКЛ. Заболевание развивается преимущественно в молодом возрасте, при этом АФС может быть диагносцирован у детей и даже у новорожденных. Как и другие аутоиммунные ревматические заболевания, данный симптомокомплекс чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1).

Клинические проявления

Самыми частыми и характерными проявлениями АФС являются венозные и/или артериальные тромбозы и акушерская патология. При АФС могут поражаться сосуды любого калибра и локализации — от капилляров до крупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие некоторых форм акушерской патологии (табл.1).

Венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей, — наиболее типичное проявление АФС, в том числе в дебюте заболевания. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но могут нередко встречаться в печеночных, портальных, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии легочных артерий, что может приводить к развитию легочной гипертензии. Описаны случаи развития надпочечниковой недостаточности вследствие тромбоза центральной вены надпочечников. Артериальные тромбозы в целом встречаются примерно в 2 раза реже венозных. Они проявляются ишемией и инфарктами мозга, коронарных артерий, нарушениями периферического кровообращения. Тромбоз внутримозговых артерий — самая частая локализация артериального тромбоза при АФС. К редким проявлениям относится тромбоз крупных артерий, а также восходящего отдела аорты (с развитием синдрома дуги аорты) и брюшной аорты. Особенностью АФС является высокий риск рецидивирования тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные эпизоды также развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные тромбозы, как правило, отмечаются в венозном русле.

Поражение нервной системы относится к наиболее тяжелым (потенциально смертельным) проявлениям АФС и включает транзиторные ишемические атаки, ишемический инсульт, острую ишемическую энцефалопатию, эписиндром, мигрень, хорею, поперечный миелит, нейросенсорную тугоухость и другие неврологические и психиатрические симптомы. Ведущей причиной поражения ЦНС является ишемия мозга вследствие тромбоза мозговых артерий, однако выделяют ряд неврологических и нейропсихических проявлений, обусловленных другими механизмами. Транзиторные ишемические атаки (ТИА) сопровождаются потерей зрения, парестезиями, двигательной слабостью, головокружением, транзиторной общей амнезией и нередко за много недель и даже месяцев предшествуют инсульту. Рецидивирование ТИА ведет к мультиинфарктной деменции, которая проявляется когнитивными нарушениями, снижением способности к концентрации внимания и памяти и другими неспецифичными для АФС симптомами. Поэтому ее нередко трудно дифференцировать от сенильной деменции, метаболического (или токсического) поражения мозга и болезни Альцгеймера. Иногда ишемия мозга связана с тромбоэмболией, источниками которой служат клапаны и полости сердца или внутренняя сонная артерия. В целом частота ишемического инсульта выше у больных с поражением клапанов сердца (особенно левых отделов).

Головные боли традиционно рассматриваются как одно из наиболее частых клинических проявлений АФС. Характер головных болей варьирует от классических интермиттирующих мигренозных до постоянных, невыносимых болей. Имеется ряд других симптомов (синдром Гийена–Барре, идиопатическая внутричерепная гипертензия, поперечный миелит, паркинсонический гипертонус), развитие которых также ассоциируется с синтезом аФЛ. У больных с АФС нередко наблюдаются вено-окклюзивные заболевания глаз. Одной из форм такой патологии является преходящая потеря зрения (amaurosis fugax). Другое проявление — нейропатия зрительного нерва относится к числу самых частых причин слепоты при АФС.

Поражение сердца представлено широким спектром проявлений, включающих инфаркт миокарда, поражение клапанного аппарата сердца, хроническую ишемическую кардиомиопатию, внутрисердечный тромбоз, артериальную и легочную гипертензию. Как у взрослых, так и у детей тромбоз коронарных артерий является одним из основных локализаций артериальной окклюзии при гиперпродукции аФЛ. Инфаркт миокарда развивается приблизительно у 5% аФЛ-положительных больных, при этом он, как правило, встречается у мужчин моложе 50 лет. Самым частым кардиологическим признаком АФС является поражение клапанов сердца. Оно варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографии (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до порока сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже аортального и трикуспидального клапанов). Несмотря на большое распространение, клинически значимая патология, ведущая к сердечной недостаточности и требующая оперативного лечения, наблюдается редко (у 5% больных). Однако в некоторых случаях может быстро развиваться очень тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленными тромботическими наслоениями, неотличимое от инфекционного эндокардита. Выявление вегетаций на клапанах, особенно если они сочетаются с геморрагиями в подногтевое ложе и «барабанными пальцами», создает сложные диагностические проблемы и необходимость проведения дифференциального диагноза с инфекционным эндокардитом. В рамках АФС описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому.

Почечная патология весьма разнообразна. У большинства пациентов наблюдается только бессимптомная умеренная протеинурия (менее 2 г в сут), без нарушения функции почек, но может развиваться острая почечная недостаточность с выраженной протеинурией (вплоть до нефротического синдрома), активным мочевым осадком и артериальной гипертонией. Поражение почек связано главным образом с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как «почечная тромботическая микроангиопатия».

Больные с АФС имеют яркое и специфичное поражение кожи, в первую очередь сетчатое ливедо (встречающееся более чем у 20% больных), посттромбофлебитические язвы, гангрену пальцев рук и ног, множественные геморрагии в ногтевое ложе и другие проявления, обусловленные тромбозом сосудов.

При АФС встречаются поражение печени (синдром Бадда–Киари, узловая регенераторная гиперплазия, портальная гипертензия), желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечные кровотечения, инфаркт селезенки, тромбоз мезентериальных сосудов), опорно-двигательного аппарата (асептические некрозы костей).

К числу характерных проявлений АФС относится акушерская патология, частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще отмечается во II и III триместре. Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другими проявлениями, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи антител.

Для АФС типична тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов колеблется от 70 до 100 х109/л и не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия (10%), реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Диагностические критерии

Полиорганность симптоматики и необходимость проведения специальных подтверждающих лабораторных тестов обусловливают в ряде случаев трудности в постановке диагноза АФС. В связи с этим в 1999 г. были предложены предварительные классификационные критерии, в соответствии с которыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного признака.

Клинические критерии:

  • Сосудистый тромбоз: один и более эпизодов тромбоза (артериального, венозного, тромбоза мелких сосудов). Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология — без значительного воспаления сосудистой стенки).
  • Патология беременности может иметь один из трех вариантов:

    – один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед беременности;

    – один и более эпизодов преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед беременности из-за выраженной преэклампсии, или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности;

    – три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 нед беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).

Лабораторные критерии:

  • положительные аКЛ класса IgG или IgM в сыворотке в средних и высоких титрах, определенные, по крайней мере, дважды, с интервалом не менее 6 нед, с помощью стандартизованного иммуноферментного метода;
  • положительный волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме, по крайней мере, с интервалом не менее 6 нед стандартизованным методом.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. Следует помнить, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать различные заболевания: инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. АФС в ряде случаев сочетается с системными васкулитами. Полагают, что АФС должен быть заподозрен при развитии тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста при отсутствии факторов риска возникновения этих патологических состояний. Его следует исключать при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным активированным частичным тромбопластиновым временем при скрининговом исследовании.

АФС вначале был описан как вариант системной красной волчанки (СКВ). Однако очень скоро было установлено, что АФС может развиваться и при других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях (вторичный АФС). Более того, оказалось, что связь между гиперпродукцией аФЛ и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер и может наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков других заболеваний. Это послужило основанием для введения термина «первичный АФС» (ПАФС). Полагают, что примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако является ли ПАФС самостоятельной нозологической формой до конца не ясно. Обращает на себя внимание высокая частота развития ПАФС среди мужчин (соотношение мужчин к женщинам составляет 2:1), что отличает ПАФС от других аутоиммунных ревматических заболеваний. Отдельные клинические проявления или их сочетания встречаются у больных с ПАФС с неодинаковой частотой, что, вероятно, связано с гетерогенностью самого синдрома. В настоящий момент условно выделяют три группы больных ПАФС:

  • больные с идиопатическим тромбозом глубоких вен голени, который часто осложняется тромбоэмболиями, прежде всего в систему легочной артерии, приводя к развитию легочной гипертензии;
  • больные молодого возраста (до 45 лет) с идиопатическими инсультами, транзиторными ишемическими атаками, реже окклюзией других артерий, в том числе коронарных; наиболее ярким примером этого варианта ПАФС является синдром Снеддона;
  • женщины с акушерской патологией (повторные спонтанные аборты);

Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений при нем непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением уровня аФЛ и активностью заболевания (при вторичном АФС). У некоторых больных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важные органы и системы. Это послужило основанием для выделения так называемого «катастрофического АФС» (КАФС). Для определения данного состояния предлагались названия «острая диссеминированная коагулопатия–васкулопатия» или «разрушительная невоспалительная васкулопатия», что также подчеркивает острый, фульминантный характер этого варианта АФС. Основным провоцирующим фактором КАФС является инфекция. Реже его развитие связано с отменой антикоагулянтов или приемом некоторых лекарственных препаратов. КАФС встречается примерно у 1% больных АФС, но несмотря на проводимую терапию в 50% случаев заканчивается летальным исходом.

Лечение АФС

Профилактика и лечение АФС представляют сложную проблему. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, полиморфизмом клинических проявлений, а также отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Не существует общепринятых международных стандартов лечения, а предлагаемые рекомендации основаны главным образом на результатах открытых испытаний лекарственных препаратов или ретроспективного анализа исходов заболевания.

Лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами при АФС, как правило, неэффективно, за исключением ситуаций, когда целесообразность их назначения продиктована активностью основного заболевания (например, СКВ).

Ведение больных с АФС (как и с другими тромбофилиями) основывается на назначении антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол) и антиагрегантов (в первую очередь низких доз ацетилсалициловой кислоты – АСК). Это связано прежде всего с тем, что для АФС характерен высокий риск повторных тромбозов, значительно превосходящий таковой при идиопатических венозных тромбозах. Полагают, что большинство больных АФС с тромбозами нуждаются в профилактической антиагрегантной и/или антикоагулянтной терапии в течение длительного времени, а иногда и пожизненно. Кроме того, риск первичных и повторных тромбозов при АФС необходимо снижать путем влияния на такие корригируемые факторы риска, как гиперлипидемия (статины: симвастин — симвастол, симло; ловастатин — ровакор, кардиостатин; правастатин — липостат; аторвастатин — авас, липримар; фибраты: безафибрат — холестенорм; фенофибрат — нофибал, грофибрат; ципрофибрат — липанор), артериальная гипертензия (ингибиторы АПФ — капотен, синоприл, диротон, моэкс; b-блокаторы — атенолол, конкор, эгилок, беталок ЗОК, дилатренд; антагонисты кальция — амловас, норваск, нормодипин, лацидипин), гипергомоцистеинемия, малоподвижный образ жизни, курение, прием оральных контрацептивов и др.

У больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз АСК (50–100 мг/сут). Наиболее предпочтительны препараты аспирин кардио, тромбо АСС, обладающие рядом преимуществ (удобная дозировка и наличие оболочки, устойчивой к действию желудочного сока). Такая форма позволяет обеспечивать не только надежный антиагрегантный эффект, но и уменьшить неблагоприятное действие на желудок.

Больные с клиническими признаками АФС (в первую очередь с тромбозами) нуждаются в более агрессивной антикоагулянтной терапии. Лечение антагонистами витамина К (варфарин, фенилин, аценокумарол) несомненно более эффективный, но менее безопасный (по сравнению с АСК) метод профилактики венозных и артериальных тромбозов. Применение антагонистов витамина К требует тщательного клинического и лабораторного контроля. Во-первых, это связано с увеличением риска кровоточивости, а риск развития данного осложнения из-за его тяжести превосходит пользу от профилактики тромбоза. Во-вторых, у части больных рецидивирование тромбоза отмечается после прекращения терапии антикоагулянтами (особенно в течение первых 6 мес после отмены). В-третьих, у больных АФС могут наблюдаться выраженные спонтанные колебания международного нормализованного отношения (МНО), что значительно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Однако все вышеперечисленное не должно являться препятствием для проведения активной антикоагулянтной терапии у тех больных, которым она жизненно необходима (табл. 2).

Схема лечения варфарином заключается в назначении насыщающей дозы (5–10 мг препарата в день) в течение первых двух дней, а затем в подборе оптимальной дозировки, обеспечивающей поддержание целевого МНО. Всю дозу целесообразно принимать в утренние часы, до определения МНО. У лиц пожилого возраста для достижения того же уровня антикоагуляции следует использовать более низкие дозы варфарина, чем у молодых. Необходимо иметь в виду, что варфарин взаимодействует с рядом лекарственных препаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты), так и усиливают его антикоагулянтное действие (нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, пропранолол, ранитидин и др.). Следует дать определенные рекомендации по поводу диеты, так как богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи — брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат-латук) способствует развитию резистентности к варфарину. Во время терапии варфарином исключается алкоголь.

При недостаточной эффективности монотерапии варфарином возможно проведение комбинированной терапии непрямыми антикоагулянтами и низкими дозами АСК (и/или дипиридамолом). Такое лечение наиболее оправдано у лиц молодого возраста без факторов риска кровотечений.

В случае избыточной антикоагуляции (МНО>4) при отсутствии кровотечения рекомендуется временно отменить варфарин до возвращения МНО к целевому уровню. В случае гипокоагуляции, сопровождающейся кровотечениями, недостаточно назначения только витамина К (вследствие отсроченного начала действия — через 12–24 ч после введения); рекомендуется свежезамороженная плазма или (что предпочтительнее) концентрат протромбинового комплекса.

Аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин — плаквенил, хлорохин — делагил) могут обеспечивать довольно эффективную профилактику тромбозов (по крайней мере, при вторичном АФС на фоне СКВ). Наряду с противовоспалительным действием, гидроксихлорохин обладает определенным антитромботическим (подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшает размер тромба) и гиполипидемическим эффектами.

Центральное место в лечении острых тромботических осложнений при АФС занимают прямые антикоагулянты — гепарин и особенно препараты низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, клексан). Тактика их применения не отличается от общепринятой.

При КАФС используется весь арсенал методов интенсивной и противовоспалительной терапии, применяемой при критических состояниях у пациентов с ревматическими заболеваниями. Эффективность лечения в определенной степени зависит от возможности устранить факторы, провоцирующие его развитие (инфекция, активность основного заболевания). Назначение высоких доз глюкокортикоидов при КАФС направлено не на лечение тромботических нарушений, но определяется необходимостью терапии синдрома системного воспалительного ответа (распространенный некроз, дистресс-синдром взрослых, надпочечниковая недостаточность и др.). Обычно проводится пульс-терапия по стандартной схеме (1000 мг метилпреднизолона внутривенно в день в течение 3–5 дней) с последующим назначением глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон) перорально (1–2 мг/кг/сут). Внутривенный иммуноглобулин вводят в дозе 0,4 г/кг в течение 4–5 дней (особенно эффективен он при тромбоцитопении).

КАФС является единственным абсолютным показанием для проведения сеансов плазмафереза, которые следует сочетать с максимальной интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием свежезамороженной плазмы и проведением пульс-терапии глюкокортикоидами и цитостатиками. Циклофосфамид (цитоксан, эндоксан) (0,5–1 г/сут) показан при развитии КАФС на фоне обострения СКВ и для предотвращения «синдрома рикошета» после проведения сеансов плазмафереза. Оправдано использование простациклина (5 нг/кг/мин в течение 7 дней), однако ввиду возможности развития «рикошетных» тромбозов лечение должно проводиться с осторожностью.

Назначение глюкокортикоидов женщинам с акушерской патологией в настоящее время не показано, в связи с отсутствием данных о преимуществах такого вида терапии и из-за большой частоты побочных эффектов у матери (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия) и плода. Применение глюкокортикоидов оправдано только при вторичном АФС на фоне СКВ, поскольку направлено на лечение основного заболевания. Использование непрямых антикоагулянтов при беременности в принципе противопоказано ввиду их тератогенного действия.

Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы АСК, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка (по крайней мере, в течение 6 мес). Во время беременности малые дозы АСК желательно комбинировать с препаратами низкомолекулярного гепарина. При родоразрешении с помощью кесарева сечения введение низкомолекулярных гепаринов отменяется за 2–3 дня и возобновляется в послеродовом периоде с последующим переходом на прием непрямых антикоагулянтов. Длительная терапия гепарином у беременных женщин может приводить к развитию остеопороза, поэтому для уменьшения потери костной массы необходимо рекомендовать прием карбоната кальция (1500 мг) в сочетании с витамином D. Следует иметь в виду, что лечение низкомолекулярным гепарином реже вызывает остеопороз. Одним из ограничений к применению низкомолекулярных гепаринов является опасность развития эпидуральной гематомы, поэтому, если существует вероятность преждевременного родоразрешения, лечение низкомолекулярными гепаринами прекращается не позднее 36 нед беременности. Применение внутривенного иммуноглобулина (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц) не имеет преимуществ перед стандартным лечением АСК и гепарином, и показано только при неэффективности стандартной терапии.

Умеренная тромбоцитопения у больных АФС не требует специального лечения. При вторичном АФС тромбоцитопения хорошо контролируется глюкокортикоидами, аминохинолиновыми препаратами и в некоторых случаях — низкими дозами АСК. Тактика лечения резистентной тромбоцитопении, создающей угрозу кровотечений, включает применение глюкокортикоидов в высоких дозах и внутривенного иммуноглобулина. В случае неэффективности высоких доз глюкокортикоидов методом выбора является спленэктомия.

В последние годы интенсивно разрабатываются новые антитромботические агенты, к которым относят гепариноиды (гепароид лечива, эмеран, сулодексид — вессел дуэ), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов (тиклопидин, тагрен, тиклопидин-ратиофарм, клопидогрель, плавикс) и другие препараты. Предварительные клинические данные свидетельствуют о несомненной перспективности этих лекарственных средств.

Все больные АФС должны находиться под длительным диспансерным наблюдением, первоочередной задачей которого является оценка риска рецидивирования тромбозов и их профилактика. Необходим контроль активности основного заболевания (при вторичном АФС), своевременное выявление и лечение сопутствующей патологии, в том числе инфекционных осложнений, а также воздействие на корригируемые факторы риска тромбозов. Установлено, что прогностически неблагоприятными факторами в отношении летальности при АФС являются артериальные тромбозы, высокая частота тромботических осложнений и тромбоцитопения, а из лабораторных маркеров — наличие волчаночного антикоагулянта. Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы; универсальные схемы терапии, к сожалению, отсутствуют. Вышеупомянутые факты, а также полиорганность симптоматики требуют объединения врачей различных специальностей для решения проблем, связанных с ведением данной категории больных.

Н. Г. Клюквина, кандидат медицинских наук, доцент ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Смотрите также