Диагностическая лаборатория в Уфе
Хронический лимфолейкоз диагностика
3. Хронический лимфолейкоз: клиника, диагностика, лечение.
Хронический лимфолейкоз - это онкологическое заболевание лимфоидной ткани, при котором патологические опухолевые лимфоциты накапливаются в костном мозге, лимфоузлах, в печени, селезёнке и выходят в периферическую кровь. Субстратом являются В-лимфоциты, реже – Т-лимфоциты. В отличие от острых лейкозов, нарушения кроветворения в данном случае, как правило, дают о себе знать уже на поздних стадиях заболевания.
Клиника. Наиболее часто пациенты жалуются на увеличение размеров периферических лимфатических узлов. Иногда вследствие выраженного увеличения размеров селезёнки (вплоть до нескольких килограммов), возможны жалобы на ощущение тяжести в животе. Нередко больных беспокоит значительная общая слабость, потеря веса, ночные поты, немотивированная лихорадка, отмечается высокая частота различных инфекционных заболеваний, плохая переносимость укусов комаров и других насекомых.
Объективное исследование. Кожные покровы обычно бледные, могут появляться геморрагические высыпания, крапивница, эритема. Наблюдается увеличение различных групп лимфоузлов. Узлы имеют тестоватую консистенцию, безболезненны, не спаяны друг с другом и окружающими тканями. При прогрессировании заболевания увеличиваются печень и селезенка. Симптоматика развивается постепенно, в течение довольно длительного времени.
На сегодняшний день существуют 2 классификации заболевания. По Binet выделяют три стадии данного заболевания:
А - когда имеет место лимфоцитоз на фоне поражения не более двух групп лимфоузлов (или без такового), а анемия и тромбоцитопения отсутствуют.
В - есть всё то же самое, но вовлечены три группы или же более лимфатических узлов.
С - наличие тромбоцитопении и/или анемии вне зависимости от числа групп изменённых лимфатических узлов.
В соответствие с классификацией Rai выделяют 4 стадии: при лимфаденопатии - I, при спленомегалии - II, при анемии - III, при тромбоцитопении - IV.
Синдромы: лимфоаденопатии, гематологический (анемия, абсолютный лимфоцитоз, тромбоцитопения), гепатоспленомегалии, лихорадочный, геморрагический, желтухи, астенический.
Диагностика.
Лабораторная диагностика. Основная роль принадлежит исследованию общего анализа крови и пунктата костного мозга.
В крови обнаруживается абсолютный лимфоцитоз. Увеличение уровня лейкоцитов до 200 Г/Л. Число лимфоцитов в лейкоцитарной формуле превышает 40%, а в некоторых случаях и 90%. Во время приготовления мазка лимфоциты больного хроническим лимфолейкозом могут раздавливаться, что обуславливает появление «теней Боткина-Гумпрехта».
В костном мозге преобладают лимфоциты (до 90%).
Диагноз хронического лимфолейкоза не требует проведения терапии в ранних стадиях заболевания ввиду того, что у большинства пациентов на первых порах оно носит как бы тлеющий характер, и они длительное время чувствуют себя вполне удовлетворительно и сохраняют привычный образ жизни.
Инструментальная диагностика направлена в первую очередь на выявление изменений в селезенке и печени. Для этого широко используется ультразвуковая диагностика.
Дифференциальная диагностика. Важно дифференцировать его от заболеваний, проявляющихся лейкемоидной реакцией лимфоцитарного типа — туберкулеза, инфекционного мононуклеоза. Генерализованное увеличение лимфатических узлов свойственно злокачественным лимфоидным опухолям: лимфогранулематозу, лимфосаркоматозу, неходжкинской злокачественной лимфоме, волосатоклеточному лейкозу.
Лечение. Лечение начинают лишь при выраженном прогрессировании патологического процесса: при быстром нарастании числа лимфоцитов в периферической крови или анемии, тромбоцитопении, при значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезёнки, при появлении симптомов опухолевой интоксикации (то есть лихорадки, ночных проливных потов, потрясающих ознобов, потери массы тела, выраженной общей слабости).
Подходов к лечению хронического лимфолейкоза существует несколько. Это химиотерапия, таргетная терапия с применением моноклональных антител, при их неэффективности - трансплантация кроветворных стволовых клеток.
Из химиопрепаратов наиболее часто используют лейкеран и циклофосфамид, а также – флударабин. Важную роль играют и кортикостероиды (преднизолон).
В качестве вспомогательного метода при наличии большой опухолевой массы применяется облучение. В случае значительного увеличения селезёнки может производиться её удаление (спленэктомия).
Продолжительность жизни больных хроническим лимфолейкозом напрямую зависит от степени распространённости патологического процесса и степени нарушения кроветворения в костном мозге.
Хронический лимфолейкоз - клиника, диагностика
19 Марта в 13:08 690
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее частым видом лейкоза у лиц пожилого возраста в странах Европы и Северной Америки. Заболеваемость ХЛЛ в Великобритании и США составляет 4,2 на 100 000 населения в год. Распространенность заболевания повышается с возрастом, причем она выше у мужчин, чем у женщин и выше у лиц европеоидной расы, чем у представителей других рас. Средний возраст пациента на момент установления диагноза составляет 72 года; 11% пациентов диагноз был выставлен в возрасте до 55 лет. По данным эпидемиологических исследований, у родственников пациентов с ХЛЛ выявлено семикратное повышение встречаемости хронического лимфолейкоза и 2,5-кратное повышение встречаемости других лимфоидных злокачественных новообразований, особенно лимфоплазмоцитарной лимфомы и волосатоклеточного лейкоза. В генетических исследованиях связи, при измерении генетических вариаций одиночных нуклеотидных полиморфизмов (генотипирование SNP) в большой группе пациентов с ХЛЛ и в контрольной группе предоставлены доказательства существования локусов, ассоциированных с повышением предрасположенности к ХЛЛ.Ввиду низкого абсолютного риска развития хронического лимфолейкоза у членов семьи пациента с ХЛЛ и отсутствия клинической эффективности, ассоциированной с ранней диагностикой, нет данных, свидетельствующих о необходимости скрининга членов семьи на наличие циркулирующей клональной В-клеточной популяции (за исключением случаев, когда они являются потенциальными донорами для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) или скрининга на предмет генетической предрасположенности (степень B1)
Диагноз ХЛЛ ставится при наличии не менее 5,0х109/л В-лимфоцитов в периферической крови. Определение клональности В-лимфоцитов необходимо для подтверждения диагноза с помощью иммунофенотипирования методом проточной цитометрии.В настоящее время диагноз хронический лимфолейкоз основан на комбинации данных о морфологии лимфоцитов, наличии циркулирующих клональных В-клеток >5,0х109/л, существующих на протяжении >3 месяцев и характерном иммунофенотипировании. В соответствии с рекомендуемой шкалой оценки для каждого из факторов назначается один балл: CD5, CD23, низкая экспрессия поверхностных мембранных иммуноглобулинов (Ig) и отсутствие или низкая экспрессия CD79b и FMC7.
Согласно данной системе в 92% случаев ХЛЛ имеет оценку 4 или 5, в 6% - оценку 3 и в 2% - 1 или 2. Напротив, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз не экспрессирует CD5 и типично высокий уровень экспрессии CD20 и поверхностных Ig. Лимфома из клеток мантийной зоны несмотря на экспрессию В-клетками CD5, обычно не экспрессирует CD23. Дифференциальный диагноз CD5-положительного хронического лимфопролиферативного заболевания следует проводить с ХЛЛ, особенно в случаях с атипичной морфологией лимфоцитов и/или трисомией 12 с лимфомой из клеток мантийной зоны и лимфомой из клеток маргинальной зоны. Для окончательного диагноза могут понадобиться дополнительные исследования.Состояния, а именно хронического лимфолейкоза, CD5+ моноклональный B-клеточный лимфоцитоз (cMBL) (наличие менее 5х109/л клональных В-лимфоцитов в периферической крови в отсутствие лимфаденопатии, спленомегалии, симптомов, связанных с заболеванием и цитопении), и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL) объединяют общий иммунофенотип, морфология лимфоцитов и/или гистология и схожие биологические признаки. Признаки, позволяющие разделять эти состояния, приведены в таблице 7.
Таблица 7. Дифференциальная диагностика моноклонального В-клеточного лимфоцитоза
Определение SLL требует наличия лимфаденопатии и/или спленомегалии. При этом число В-лимфоцитов в периферической крови не превышает 5х109/л. В случае SLL диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла, что играет важную роль в дифференциальной диагностике В-клеточных клональных лимфоцитозов. При ХЛЛ происходит экспрессия Т-клеточного антигена CD5 и В-клеточных поверхностных антигенов CD19, CD20 и CD23.
Клиника у пациентов может быть представлена лимфаденопатией и/или спленомегалией, общими симптомами, такими как утомляемость, ночная потливость и потеря веса или симптомами, обусловленными наличием анемии или инфекции. Однако более чем у 80% пациентов заболевание диагностируется впервые как случайная находка при рутинном общем анализе крови.При клинической оценке в анамнезе следует уточнить наличие лимфоидных злокачественных заболеваний у родственников, определить клиническую стадию (Таблица 8) и то, являются ли симптомы (лихорадка, потеря веса, ночная потливость), глубокая цитопения связанными с ХЛЛ, вследствие инфильтрации костного мозга (КМ), иммунного повреждения или гиперспленизма, или имеют альтернативную причину.
Таблица 8. Система стадирования хронического лимфолейкоза
Выделяют 5 анатомических областей: односторонняя или двухсторонняя цервикальная, аксилярная, ингвинальная области увеличения лимфатических узлов, гепатомегалия и спленомегалия.
Обследование пациентов на бессимптомной стадии А при установлении диагноза должно включать: развернутый анализ крови, определение содержания ретикулоцитов, прямой антиглобулиновый тест (DAT, direct antiglobulin test), иммунофенотипи рование, рутинный биохимический анализ и определение сывороточных Ig. Перед началом лечения необходимы дополнительные исследования, и в первую очередь молекулярно-цитогенетические. Цитогенетические повреждения определяются в более 80% случаев. Наиболее часто это делеция длинного плеча 13 хр. [del(13q14.1)]. Другие хромосомные аберрации включают трисомию по 12хр., делецию длинного плеча 11 хр. [del(11q)] или 6[del(6q)] или короткого плеча 17 хр.[del(17p)] и важным аспектом является определение делеции TP53. Определенные транслокации могут помочь дифференцировать ХЛЛ от других лимфопролиферативных заболеваний, например t(11;14), которую определяют при лимфоме из клеток мантийной зоны. Ряд проспективных исследований показали, что определенные хромосомные аберации имеют прогностическое значение.Необходим скрининг гепатита B и C у пациентов, получавших интенсивную химиотерапию и/или иммунотерапию. Должно быть выполнено определение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Исследование КМ не является необходимым для установления диагноза ХЛЛ, но обязательно при определении полноты ответа на лечение. Оно также показано при определении причины цитопении до лечения или пролонгированной цитопении после лечения. Биопсия лимфатического узла показана при определенных сомнениях в диагнозе или подозрении на другие лимфопролиферативные заболевания или клиническом подозрении на лимфоматозную трансформацию.
Несколько исследований показали, что маркеры CD23, тимидин киназа, в2-микроглобулин могут определять общую выживаемость и заболеваемость свободную от прогрессии.Лейкемические клетки экспрессируют Ig, которые могут или не могут иметь соматические мутации в генах, кодирующих вариабельный регион тяжелых цепей Ig (IgVH). Пациенты, которые имеют немутированный IgVH ген имеют прогноз хуже по сравнению с пациентами, у которых лейкемические клетки имеют мутированный IgVH ген. Лейкемические клетки экспрессируют ZAP-70 или СD38, которые коррелируют с экспрессией немутированного IgVH гена и предопределяют плохой прогноз.
Тогда как исследование методом компьютерной томографии (КТ) является обязательным для пациентов, вступающих в клинические исследования, роль диагностической визуализации в повседневной практике остается противоречивой. КТ обладает возможностью определения лимфатических узлов малого объема и/или увеличения селезенки у пациентов с cMBL, стадией A по Binet, раннем этапе заболевания (стадия по Rai — 0), нуждающихся в дополнительной диагностике, возможностью определения массивной лимфаденопатии у пациентов, ранее не получавших лечение или с рецидивом без других показаний к лечению.
Компьютерная томография позволяет провести более адекватную оценку лечения для определения эффективности последнего. Очень немногие исследования направлены на изучение клинической пользы от данной дополнительной информации. Нет оснований для обоснования рутинного применения визуализации с помощью КТ на асимптомной стадии А или cMBL.При наличии клинического подозрения на заболевание с выраженным поражением грудных, абдоминальных, тазовых лимфатических узлов или трансформации заболевания, показано КТ с применением стандартных протоколов диагностики медленнорастущих лимфом. Общее мнение английских и американских экспертов поддерживает рутинное применение компьютерной томографии до и после лечения у пациентов, получавших более интенсивную терапию. Для обоснования постоянного рутинного КТ мониторинга после лечения хронического лимфолейкоза у пациентов с асимптомными стадиями заболевания нет оснований
До лечения следует проводить скрининг делеции TP53 (Стадия A1). У пациентов, получавших интенсивную химиотерапию и/или иммунотерапию, следует проводить скрининг гепатита B и C (Стадия A1). Следует рассмотреть вопрос о компьютерной томографии до и после лечения у пациентов, получавших более интенсивное лечение. Текущий КТ контроль не рекомендуется у асимптоматических пациентов после лечения (Стадия C2). Лимфомы развиваются у 5-15% пациентов с ХЛЛ как до, так и после лечения. Различная встречаемость частично отражает потребность в гистологической диагностике и в различных стратегиях в отношении показаний к тканевой биопсии при ХЛЛ.Гистологические признаки схожи с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) приблизительно в 80% случаях и в остальных случаях — лимфомой Ходжкина. Клинические признаки, предполагающие лимфоматозную трансформацию, включают массивную (>5 см) лимфаденопатию, быстрое увеличение узла, обнаружение внеузловой лимфомы, появление В-симптомов и выраженное повышение ЛДГ.
Поскольку лимфоматозная трансформация может быть локализованной, то биопсию следует направлять на наиболее подозрительные участки. В выборе слоя для биопсии может помочь позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) / компьютерная томография.
Вероятность лимфоматозной трансформации следует рассматривать у пациентов с массивной или прогрессирующей асимметричной лимфаденопатией, высоким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ), внеузловых поражениях и/или необъяснимых В симптомах (Стадия A1). Прогноз у пациентов с хроническим лимфолейкозом зависит от разнообразных факторов, ассоциированных с пациентом, заболеванием и лечением (таблица 9). Факторы, ассоциированные с заболеванием, включают биомаркеры, способные предопределить прогноз и все то, что предопределяет ответ на специфические режимы лечения.Таблица 9. Факторы, влияющие на прогноз пациентов с ХЛЛ
Добавление к оценке клинических и лабораторных показателей, таких как возраст, пол, количество лимфоцитов, время удвоения числа лимфоцитов и уровень сывороточного в2-микроглобулина позволяет улучшить предварительную оценку общей выживаемости (ОВ) и время начала лечения на ранних стадиях хронического лимфолейкоза.
Эти параметры и растущее количество биомаркеров дает возможность классифицировать пациентов как лиц с низким, промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. Однако сложность распространения популяционных данных на отдельных пациентов освещается в недавних исследованиях, выделяющих малую подгруппу пациентов на стадии А с аномалиями TP53, тем не менее имевших стабильное течение заболевания. Хотя в настоящее время нет доказательств того, что прогностические параметры влияют на выбор определенного времени начала лечения отдельных пациентов, некоторые пациенты хотят иметь наиболее четкие представления о возможном естественном развитии их заболевания. Если биомаркеры измерены, то минимальный набор исследований должен включать анализ гена IgVH, сывороточное содержание в2-микроглобулина (интерпретация данных в связи с почечной функцией), экспрессию CD38, ZAP-70 и скрининг цитогенетических нарушений.Результаты следует трактовать в клиническом аспекте, особенно важно учитывать возраст пациента, значимые сопутствующие заболевания и признаки прогрессирования заболевания с момента установления диагноза.
В настоящее время определение прогностических биомаркеров не рекомендуется пациентам с ранним хроническим лимфолейкозом без клинических показаний к лечению (Стадия B2). Определение аномалий TP53 у пациентов без клинических показаний к терапии, не является, фактором, предопределяющим лечение (Стадия B1). Е.В. Зуховицкая, А.Т. ФиясьКак проявляется лимфолейкоз хронического характера, почему возникает, способы его диагностики и лечения
«Лейкоз» — это заболевание крови, при котором среди нормальных клеток, из которых состоит кровь, зарождаются клетки с патологическим строением генов. Данные клетки имеют способность очень быстро размножаться и вытеснять здоровые клетки. Постепенно они скапливаются в тканях или органах человека и тем самым мешают их корректной работе, а затем и полностью разрушают их.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) или хронический лимфолейкоз относится к злокачественным заболеваниям крови. Хронический лимфолейкоз в мбк 10 находится под кодом С91.1. При данном заболевании происходит поражение лейкоцитов, костного мозга, периферической крови при вовлечении лимфоидных органов.
Лимфолейкоз
Данное заболевание известно ещё и под другим названием – клеточный лейкоз. Характеризуется оно наличием в крови, лимфотических узлах и лимфе, а также в костном мозге, селезёнке и печени так называемых атипичных В – лимфоцитов в патологически больших количествах. Злокачественные клетки появившись начинают очень быстро размножаться — методом деления.
При лимфолейкозе происходит поражение лимфоцитарного ряда, в результате которого образуются клетки схожие по строению с нормальными лимфоцитами, но, не достигнув полного развития, они перестают выполнять свою главную функцию по иммунной защите организма. Таким образом, всё больше размножаясь, они вытесняют «нормальные» лейкоциты и организм утрачивает способность к сопротивлению инфекциям. Если в норме содержание лейкоцитов не превышает 37%, то на последней стадии заболевания этот показатель может достигать 98%.
Причины возникновения заболевания
Данное заболевание несколько выбивается из общего ряда лейкозов по ряду причин возникновения.
- На появление этой патологии совершенно никакого влияния не оказывают внешние негативные факторы – канцерогены, ионизирующее излучение, образ жизни и питание.
- Риск заболевания может незначительно увеличиться при контакте с инсектицидами и агентом «оринж». Наиболее часто эта патология встречается у людей, относящихся к европеоидной расе. Такой тип болезни диагностируется у каждого третьего человека с онкологическим поражением крови в США и в Европе. У других рас ХЛЛ диагностируется крайне редко. Причины такой расовой избирательности сегодня ещё не известны.
- Кроме того, хронический лимфолейкоз обычно поражает людей уже перешагнувших возрастной в рубеж в 70 лет. Больные, у которых первые признаки болезни начали проявляться несколько раньше 40 лет, составляют не более 10% пациентов с данным диагнозом, хотя врачи зарегистрировали постепенное омоложение данной патологии.
- Чаще всего ХЛЛ поражает мужчин. Женщины сталкиваются с данным заболеванием в 2 раза реже.
- Одним из самых важных факторов в развитии этого заболевания является принцип наследственности. Если рассмотреть зависимость возникновения ХЛЛ с этой стороны, то необходимо отметить, что наследственный момент встречается в 8 раз чаще, чем просто возникшая болезнь у человека, не имеющего родственников с данным заболеванием.
Как проявляется заболевание
ХЛЛ протекает очень длительное время совершенно без симптомов и проявляется уже на поздних стадиях. На раннем этапе развития болезнь обнаруживают, чаще всего случайно, при взятии крови на общий анализ, хотя и здесь показатель лимфоцитов практически не отличается от нормы. Больные обычно жалуются на быструю утомляемость, непонятную потерю веса, потливость, «скачущую» температуру.
По мере прогрессирования заболевания у больных хроническим лимфолейкозом начинают проявляться следующие симптомы:
- Патологическое состояние лимфатических узлов. Лимфаузлы сильно увеличены и могут достигать 5 см. При пальпации они явно уплотнены, но совершенно безболезненны. Увеличение глубоких лимфатических узлов можно заметить при ультразвуковом обследовании.
- Анемия. У больного сильно бледнеют кожные покровы, появляется слабость и головокружения. Очень снижается выносливость и работоспособность.
- Тромбоцитопения. Происходит критическое уменьшение тромбоцитов, которое влечёт за собою существенное снижение свёртываемости крови. Кожные покровы могут иметь высыпания геморрагического типа – экимозы или петехии.
- Гранулоцитопения. Внешне данная патология никак не проявляется, но у больного могут развиваться различные инфекционные заболевания.
- Снижение иммунитета. Больной становится подвержен любым заболеваниям инфекционной и бактериальной природы. Организм практически теряет любую способность самостоятельно бороться и болезни протекают в тяжёлой форме с осложнениями. Человека постоянно преследуют – циститы, уретриты, простудные и вирусные болезни.
- Аутоиммунные нарушения. Именно данные процессы приводят к возникновению острой анемии и тромбоцитопении. Эти состояния характеризуются резким повышением температуры и билирубина в крови, что приводит к возникновению сильных кровотечений.
- Увеличение селезёнки и печени. Данные симптомы проявляются уже на более поздних этапах заболевания. Больной начинает ощущать чувство тяжести и сильного дискомфорта.
В случае самого плохого исхода при хроническом лимфоцитарном лейкозе, больные чаще всего погибают от осложнений, казалось бы, простых болезней.
Классификация хронического лимфолейкоза
Учитывая все имеющиеся признаки данной болезни, в современной медицине принято выделять следующие типы ХЛЛ.
- Доброкачественный тип хронического лейкоза. Этот тип заболевания отличается очень медленным, иногда достигающим несколько десятилетий, периодом развития. У больного практически отсутствуют признаки болезни. Человек ведёт совершенно обычный образ жизни без потери трудоспособности. Постепенные изменения наблюдаются только в анализах – повышение числа лейкоцитов. Дополнительные исследования лимфатических узлов или спинного мозга, посредством взятия пункций, таким пациентам чаще всего не проводят.
- Классический тип. В данном случае болезнь появляется и развивается совершенно аналогично предыдущему варианту, но скорость увеличения количества лейкоцитов выше в разы. Здесь изменения будут набирать обороты с каждой неделей. У больного отмечается рост лимфоузлов, которые по консистенции будут напоминать тесто.
- Опухолевый тип. Такой тип течения болезни характеризуется сильным увеличением лимфоузлов, которые будут довольно плотными при ощупывании. Сильного увеличения количества лейкоцитов в данном случае не будет. Характерным признаком можно считать увеличение в размерах миндалин. Они могут практически смыкаться. Кроме того, селезёнка тоже несколько увеличивается, в редких случаях может наблюдаться легкая интоксикация.
- Костномозговой тип. У больного диагностируется очень быстро развивающаяся панцитопения. Здесь нет увеличения селезёнки и печени.
- Прелимфоцитарный. Основными отличиями этого типа будут морфологические отличия лейкоцитов. Эта форма очень быстро прогрессирует. У таких больных сильно увеличивается селезёнка, а изменения лимфоузлов — незначительные.
- С парапротеинемией. В этом случае к обычной клинической картине добавляется G или M гаммапатия моноклональная.
- Волосатоклеточный тип. Своё название этот тип получил благодаря лимфоцитам со специфической цитоплазмой, напоминающей волоски. Болезнь может протекать как очень стремительно, так и очень длительное время не проявлять никаких симптомов.
- Т – клеточный. Этот тип заболевания встречается очень редко, но развивается он крайне стремительно. Происходит сильная инфильтрация кожных покровов и дермы больного.
Стадии заболевания
На сегодняшний день разработана система разграничения заболевания по стадиям. Стадии хронического лимфолейкоза обычно принято разделять на три основные группы.
- Стадия А (начальная) – характеризует начало заболевания, при котором у пациента довольно часто увеличение лимфоузлов не происходит, гораздо реже увеличены одна или две группы лимфатических узлов. На этой стадии полностью отсутствуют признаки анемии или тромбоцитопении.
- Стадия В (развернутая) – при отсутствии анемии и тромбоцитопении у больного можно обнаружить поражение не менее трех групп лимфатических узлов и их патология быстро прогрессирует. Проявляются постоянно рецидивирующие заболевания инфекционного характера. На этой стадии уже требуется активное лечение.
- Стадия С ( терминальная) — уже имеет анемию или тромбоцитопению. Хроническая форма переходит в злокачественную.
Всегда рядом с буквенным обозначением стадии заболевания можно увидеть римские цифры. Именно эти обозначения указывают на наличие определенного симптома.
0 – начальная стадия со сроком выживаемости около 10 лет.
I — лимфоденопатия, выживаемость снижается примерно до 7 лет.
II — увеличение селезёнки или печени, средняя группа риска с продолжительностью жизни примерно 7 лет.
III — анемия в различной степени, дополняет все ранее имеющиеся симптомы. Срок жизни после перехода в эту стадию уменьшается до 1, 5 лет.
IV – тромбоцитопения. Больной попадает в высочайшую группу риска с периодом выживаемости, не превышающим более 1,5 лет.
Современные методы диагностики
Данное заболевание обычно выявляется совершенно случайно при проведении общего анализа крови. Изучая лейкоцитарную группу крови пациента, врач обращает внимание на патологические отклонения показателей. Для того чтобы точно подтвердить или опровергнуть возникшие подозрения, врачи назначают пациенту ряд дополнительных обследований.
- Пункция костного мозга. При проведении данного анализа определяется, имеется ли замещение лимфопролиферативной тканью красного мозга. На начальной стадии при данной патологии в костном мозге будет содержаться менее 50% лейкоцитов, а затем этот показатель может превысить 90%.
- Цитогенитическое обследование позволит выявить наличие и определить характеристики злокачественных образований.
- Биопсия увеличенного лимфоузла и его гистологические исследования.
- Иммунофенотипирование – предоставляет маркёры, свойственные данной болезни.
- Биохимическое исследование крови. Это исследование позволяет определить наличие отклонений в иммунной системе больного.
Медикаментозная терапия
Хронический лимфолейкоз относится к заболеваниям, которые не поддаются полному излечению. Но если диагноз будет поставлен на ранней стадии и врач правильно подберет терапию, то больной человек может прожить довольно долго, и качество его жизни будет ухудшаться крайне медленно.
На начальном этапе заболевания больные не нуждаются в специальном медикаментозном лечении. Такие люди очень долгое время могут чувствовать себя совершенно нормально и вести обычный образ жизни. Самым главным здесь является регулярное наблюдение у гематолога и прием специализированных препаратов начинается только когда даёт о себе знать значительный рост количества лейкоцитов – как минимум превышение установленной нормы вдвое.
В случае быстрого прогрессирования хронического лимфоцитарного лейкоза больному назначается комплексное лечение, основой которого является химиотерапия. Наиболее хорошие результаты даёт сочетание таких препаратов, как ритуксимаб, циклофосфамид, и флударбин.
Часто химиотерапия дополняется использованием гормональных препаратов в довольно больших дозах.
Если у пациента наблюдается сильное увеличение лимфатических узлов или селезёнки, а также при возникновении инфильтрации органов медики практически всегда прибегают к применению лучевой терапии.
При отсутствии положительных результатов от консервативных методов лечения больному могут сделать пересадку костного мозга или удалить селезёнку.
Лечение ХЛЛ осложняется ещё и тем фактом, что заболевшие — это все люди пожилого возраста. Для них многие процедуры довольно тяжелы и врачи постоянно ищут альтернативные способы замедления прогрессирования болезни.
Народные способы
К сожалению рецептов, которые имеют научно подтверждённый результат для лечения хронического лимфолейкоза народными средствами – нет. Но вот средства способные оказать поддержку организму пожилого человека на этом этапе жизни довольно разнообразны.
Все больные, имеющие онкологическое заболевание, нуждаются в постоянном укреплении иммунитета. С этой целью очень важно употреблять отвары и настойки, содержащие аскорбиновую кислоту и витамин В. К таким растениям относятся – шиповник, боярышник, облепиха, рябина и т. д. Из данных растений очень желательно делать всевозможные «витаминные» чаи. Например, можно взять по 25-30 гр. ягод рябины и шиповника на пол литра кипятка, настоять данную смесь в течение суток и принимать по 50 мл. ежедневно за полчаса перед едой.
Чай из рябины и шиповника Ежедневный рацион больных ХЛЛ
Иммунитет пожилых людей снижается сам по себе, но если ещё и имеется хронический лейкоцитоз, то проблема, естественно, усугубляется. Учитывая тот факт, что болезнь развивается очень медленно и на первых порах не имеет никаких внешних проявлений, таким больным не назначают медикаментозное лечение. Здоровье в такой ситуации нужно будет поддерживать естественными методами.
Больные должны соблюдать рациональный режим чередования активности и отдыха.
Важное значение будет уделяться и полноценному питанию при лимфолейкозе. В рационе таких людей обязательно должны быть продукты с максимально высоким содержанием витаминов В и С. Поэтому на столе должны быть различные ягоды – виноград, земляника, ежевика, крыжовник, вишня, клюква и т. д. Из фруктов предпочтительнее всего – груша, абрикос, апельсин. Очень полезны будут такие овощи как – картофель, тыква, капуста, кабачки, чеснок и т. д. Больным показано употребление животных белков, а вот жиры нужно будет ограничить.
Что ожидать заболевшим
Как уже отмечалось ранее, лимфолейкоз хронический имеет тенденцию к очень медленному прогрессированию при доброкачественном варианте заболевания. В том случае если болезнь обнаруживается вовремя и врач назначает эффективную терапию, то у больного отмечается значительное улучшение состояния и такой пациент живет достаточно долго – иногда несколько десятилетий.
Прогнозирование выживаемости при ХЛЛ довольно оптимистичное, только 15% всех зарегистрированных случаев хронического лимфолейкоза получают стремительное развитие, в результате которого смертельный исход наступает примерно через год. Во всех остальных случаях больной проживёт 7-10 лет.
Профилактика
Развитие хронического лимфолейкоза не связанно ни с какими негативными внешними факторами. Все имеющиеся исследования не нашли провоцирующих факторов, которые однозначно повлекли бы за собой возникновение или резкое прогрессирование болезни. Единственная известная медицине причина возникновения ХЛЛ — это наследственный фактор. Таким образом, самое главное, что может сделать человек пожилого возраста, — это регулярно проходить медицинское обследование, чтобы поймать заболевание на начальном этапе и постараться его максимально затормозить.
Хронический лимфолейкоз - диагностика, классификация
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ, лимфома из малых лимфоцитов или лимфоцитарная лимфома) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки и других органов.
Ежегодная заболеваемость хроническим лимфолейкозом в странах Европы и Северной Америки составляет 3–3,5 на 100 000 населения, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100 000. Мужчины болеют чаще женщин (2:1).
Диагностика. Предположение о наличии хронического лимфолейкоза может быть высказано на основании изменений картины крови – наличия лейкоцитоза с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Считается, что лимфолейкоз должен быть заподозрен уже при абсолютном количестве лимфоцитов в крови более 5,0х10 9 /л.
Согласно современным критериям, установленным Международным рабочим совещанием в 1989г. для постановки диагноза хронического лимфолейкоза необходимо наличие трех признаков:
1) абсолютного количества лимфоцитов крови, превышающего 10,0•10 9 /л;
2) обнаружения более 30 % лимфоцитов в костномозговом пунктате;
3) иммунологическе подтверждения наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов.
При В-клеточном варианте заболевания на поверхности лейкемических лимфоцитов обнаруживается экспрессия В-клеточных антигенов CD19. CD20. CD24 и активационных антигенов CD5 и CD23. Иммунологическая характеристика В-клеточного ХЛЛ позволяет рассматривать его как опухоль, морфологическим субстратом которой являются первичноактивированные В-лимфоциты. Первичная активация (первая встреча с антигеном) В-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфатического узла, поэтому, согласно последним классификациям лимфоидных опухолей (ВОЗ), В-клеточный ХЛЛ отнесен к опухолям периферических органов иммунной системы.
Для В-лимфоцитов при ХЛЛ в отличие от нормальных В-лимфоцитов характерна также слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов. Обычно на поверхности В-лимфоцитов при ХЛЛ обнаруживается IgM, нередко одновременно сIgD. В этом случае молекулы иммуноглобулинов обоих классов имеют одинаковые лёгкие цепи, идиотипы и вариабельные части, т.е. принадлежат к одному клону клеток. Как и нормальные В-лимфоциты, при В-ХЛЛ лимфоциты образуют розетки с эритроцитами мыши. Экспрессия антигена CD5. слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и розеткообразование с эритроцитами мышей считаются важнейшими иммунологическими характеристиками В-лимфоцитов при В-ХЛЛ. Число Т-лимфоцитов у больных В-ХЛЛ может быть нормальным, увеличенным или сниженным, но нередко нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров и уменьшается число Т-киллеров.
При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов (радиация, химические агенты или алкилирующие препараты и др.), как и роль вируса Эпштейна-Барра, в возникновении хронического лимфолейкоза. В то же время установлено, что неслучайные хромосомные аберрации, возникающие, как правило, под действием мутагенов, наблюдаются у большинства больных ХЛЛ. По данным VIII Международного рабочего совещания по ХЛЛ (1999), методом FISHих удается выявить почти у 90 % больных. Наиболее частой из структурных хромосомных аберраций является делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-). Она определяется у 55 % больных ХЛЛ. У 18 % больных встречается делеция длинного плеча хромосомы 11 (llq-), у 7 % – делеция короткого плеча хромосомы 17 (17р-), у 6 % – 6q-. В 4 % случаев обнаруживаются транслокации с участием хромосомы 14 (14q32). У 8-10 % – удлинение длинного плеча хромосомы 14 (14q+).
Делеция llq- затрагивает место расположения гена ATM(ген атаксии – телеангиэктазии), который участвует в контроле цикла деления клетки. Выпадение или уменьшение продукции генаATMможет приводить к возникновению опухоли. Медиана выживаемости больных ХЛЛ с наличием llq- в 2-3 раза короче, чем у больных без этой аномалии. Делеция 17р - захватывает экзоны 5-9 короткого плеча хромосомы 17, где расположен генр53 – супрессор опухолевого роста. Лишь 13q- не влияет на прогноз, остальные хромосомные аберрации оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни (см. Приложение №2).
Клиническая картина. Хронический лимфолейкоз начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах прогрессирует медленно. По мере развития заболевания постепенно нарастает лейкоцитоз, одновременно в лейкоцитарной формуле постепенно увеличивается количество лимфоцитов до 75-85-99 %. Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10 % пролимфоцитов и нередко 1-2 % лимфобластов. Число эритроцитов, содержание гемоглобина и число тромбоцитов на ранних этапах болезни чаще нормальные, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены либо за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений. Для ХЛЛ характерно наличие в мазке крови теней Гумпрехта- Боткина – полуразрушенных при приготовлении мазка, размытых ядер лимфоцитов. При исследовании костномозгового пунктата больного ХЛЛ уже на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа лимфоцитов до 40-50-60%. Гематологические изменения могут быть единственным проявлением заболевания в момент установления диагноза, но в большинстве слуаев даже при нерезко выраженных изменениях крови удается обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов. С течением времени у подавляющего числа больных наблюдается медленное генерализованное увеличение лимфатических узлов, имеющих тестоватую консистенцию и без присоединения инфекции совершенно безболезненных. При рентгенологическом исследовании в это время, как правило, обнаруживается увеличение лимфатических узлов средостения, а при ультразвуковом исследовании – увеличение узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Размеры узлов у разных больных и даже у одного больного в различных областях могут колебаться в широких пределах – от 1,5-2 до 10-15 см в диаметре. При гистологическом исследовании наблюдается стирание рисунка строения лимфатического узла, диффузная инфильтрация лимфоцитами и пролимфоцитами.
Увеличение селезенки у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов, и лишь у некоторых из них достигают огромных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Однако у отдельных больных увеличение селезенки и (или) печени выражено на протяжении всего заболевания.
Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфатических узлов и селезёнки при ХЛЛ колеблются широких пределах.
При хроническом лимфолейкозе в развитии болезни и ее клинических проявлениях, помимо лейкемической лимфоидной пролиферации, важную роль играют количественные и качественные изменения как патологических, так и нормальных лимфоцитов. Известно, что лейкемические В-лимфоциты при ХЛЛ мало чувствительны к антигеннным стимулам и продуцируют сниженное количество нормальных иммуноглобулинов. В то же время количество нормальных В-лимфоцитов резко уменьшено, что ведет к характерной для ХЛЛ гипогаммаглобулинемии, усугубляющейся по мере развития заболевания. Сниженное количество иммуноглобулинов, нередко являющееся отражением неспособности лейкемических В-лимфоцитов к антителообразованию, обычно коррелирует с частотой бактериальных инфекций. Кроме того, даже у больных с нормальным количеством Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клетки) их функция резко снижена, что также вносит вклад в характерную для хронического лимфолейкоза склонность к повторным инфекциям и их тяжелому течению. Наиболее часто возникают инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты), на долю которых приходится более половины инфекционных заболеваний при ХЛЛ. Пневмонии при ХЛЛ имеют склонность к распространению на оба легких. Следует подчеркнуть, что на начальных этапах развития пневмонии у больного ХЛЛ физикальные данные часто оказываются скудными, поэтому при возникновении лихорадки необходимо незамедлительно провести рентгенологическое исследование. Довольно часты также бактериальные или грибковые инфекции мочевыводящих путей, кожных покровов и мягких тканей с развитием абсцессов и флегмон,herpeszoster. Нередко наблюдается сочетание нескольких инфекционных очагов – пневмонии, инфекции мягких тканей, кожи, заканчивающееся картиной сепсиса.
Другим важным следствием иммунных нарушений при ХЛЛ является возникновение аутоиммунных осложнений. Наиболее часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, занимающая второе место (после инфекций) среди осложнений, характерных для ХЛЛ. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется у 20-35 % больных, но аутоиммунная гемолитическая анемия развивается на протяжении заболевания у 10-25 %. Аутоиммунная тромбоцитопения встречается гораздо реже, примерно у 2-3 % больных. Однако она представляет большую опасность, чем аутоиммунная анемия, поскольку резкое снижение количества тромбоцитов нередко приводит к жизненно опасным кровотечениям. Реже возникает парциальная красноклеточная аплазия, характеризующаяся тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25-20 % при отсутствии ретикулоцитов в крови и практически полном отсутствии эритрокариоцитов в костном мозге. Еще реже появляются антитела против нейтрофилов.
Существуют две современные классификации ХЛЛ. отражающие стадийность течения болезни. Одна из них предложена в 1975 г.K.Raiи соавт. (табл. 5).
Таблица 5.Классификация ХЛЛ по K.Rai и соавт.
| Стадии | Характеристика | Прогноз | Медиана выживаемости (лет) |
| 0 | Только лимфоцитоз более 15,0•109/л в крови, более 40 % в костном мозге | Хороший | Такая же, как в популяции |
| I | Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов | Промежуточный | 9 |
| II | Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов | То же | 6 |
| III | Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов | Плохой | 1,5 |
| IV | Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0 х 109/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов | » | 1,5 |
Другая предложена в 1981 г. J.Binet и соавт. (табл. 6).
Таблица 6. Классификация ХЛЛ по J.Binet и соавт.
| Стадии | Характеристика | Медиана выживаемости |
| А | Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов – более 100,0•109/л, увеличение лимфатических узлов в 1-2 областях | Такая же, как в популяции |
| В | Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов – более 100,0•109/л, увеличение лимфатических узлов в 3 и более областях | 7 лет |
| С | Содержание гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов – менее 100,0•109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и независимо от увеличения органов | 2 года |
В настоящее время именно эти 2 классификации используют для оценки и сопоставлении результатов терапии.
Лечение. Важнейшим вопросом терапии ХЛЛ является вопрос о времени начала лечения, так как темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лифатических узлов и селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. Больной не нуждается в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0–InoK.Raiили А поJ.Binet. В настоящее время считаются общепринятыми и приводятся во всех руководствах следующие показания к незамедлительному началу цитостатической терапии:
1) наличие «общих» симптомов – усталость, потливость, снижение веса тела;
2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками;
3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;
4) массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающие компрессионные проблемы;
5) большое число лимфоцитов в крови (выше 150,0•10 9 /л);
6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес.;
7) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;
8) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 80 % лимфоцитов в миелограмме);
9) наличие комплексных хромосомных аберраций;
10) продвинутая стадия болезни (стадия С по J.Binet,III–IV поK.Rai).
Большинство гематологов начинают лечение больного уже при признаках стадии В по J.BinetилиI–II по K.Rai, не дожидаясь появления симптомов декомпенсации.
Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины XX столетия. В 1949г.O.Pearsonи соавт. впервые сообщили об уменьшении лимфоидной пролиферации при ХЛЛ под влиянием стероидных гормонов. Вторым важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них – дериват азотистого иприта − хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) синтезирован в 1953г.J.Everettи соавт, который с успехом использовался. Вслед за хлорамбуцилом был синтезирован ряд препаратов алкилирующего действия, апробированных при терапии ХЛЛ: циклофосфан, дегранол, дипин, фотрин, пафенцил и др. из которых только циклофосфан сохраняет значение до настоящего времени.
При лечении первичных больных ХЛЛ наиболее предпочтительным препаратом в режиме монотерапии является флударабин . Однако у больных более преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус и сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующую инфекцию, терапию следует начать с хлорамбуцила. Флударабин является в настоящее время наиболее активным агентом для лечения ХЛЛ. Вводится в/в капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней из расчета 25 мг/м 2. Больные, не отвечающие на 2-3 цикла лечения флударабином, как правило, должны быть переведены на альтернативные программы терапии. У пациентов с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (1-2 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта, если при этом нет угрозы развития миелотоксичности или инфекционного осложнения. Как правило, терапевтический эффект наблюдается после 3-6 циклов терапии флударабином. Полные ремиссии достигаются примерно у 30% нелеченых больных ХЛЛ, при этом общее число положительных ответов превышает 70%.
Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70-80-х годах на базе алкилирующих препаратов (чаще всего циклофосфана) комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение получили схемы СОР, CHOPиCAP, ставшие золотым стандартом при лечении лимфом и апробированные на больших группах больных хроническим лимфолейкозом.
циклофосфан - 400 мг/м 2 в сутки внутривенно или внутримышечно с 1-го по 5-й день
винкристин - 1,4 мг/м 2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
циклофосфан - 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
винкристин - 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
циклофосфан - 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день
преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день
Интервалы между циклами составляют 21−28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов в этих схемах иногда варьируют. Разные авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.
Критерии эффективности терапии ХЛЛ представлены в таблице 7.
Таблица 7. Критерии оценки ответа на терапию ХЛЛ
| Результат | Международное рабочее совещание по ХЛЛ (1989) | Национальный раковый институт США |
| Полная ремиссия | Признаков болезни нет. Количество лимфоцитов менее 40,0•109/л, гранулоцитов более 1,5•109/л, тромбоцитов более 100,0•109/л, костный мозг в норме, возможны нодулярные лимфоидные инфильтраты. | Признаков болезни нет уровень Нb выше 110 г/л без трансфузий. Все показатели сохраняются не менее 2 мес. |
| Частичная ремиссия | Возврат от стадии С к А или В, либо от В к А. | Выраженность всех признаков болезни, наблюдавшихся до лечения, уменьшается на 50% или более. |
| Стабилизация | Изменений в стадии болезни не произошло | Полная или частичная ремиссия не достигнута, но заболевание не прогрессирует. |
| Прогрессирование | Возврат от стадии А к В или С, либо от В к С. | Увеличение на 50% и более выраженности любого из бывших признаков болезни или появление но-вых. Злокачественная трансформация ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз или синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому). |
Трансплантация костного мозгаимеет ограничения при ХЛЛ (возраст и сопутствующие заболевания).
Спленэктомия показана больным ХЛЛ с аутоиммунными анемией, тромбоцитопенией при низкой эффективности у них кортикостероидной терапии или больным с резко выраженной спленомегалией с клиникой компрессии внутренних органов и неэффективностью химиотерапии.
Больные с низким риском агрессивного течения заболевания в течение многих лет не нуждаются в проведении цитостатического лечения и, как правило, умирают от причин не связанных с ХЛЛ; описаны спонтанные ремиссии у больных с ХЛЛ. У больных с промежуточнымриском течения заболевания также на протяжении длительного времени может отмечаться стабильность клинической картины, в то время как другая часть больных ХЛЛ погибает от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза, несмотря на терапию. Смерть у больных лимфомами наступает чаще от инфекционных и геморрагических осложнений, развивающихся при прогрессии заболевания, а также как осложнений цитостатической терапии.
