Полиморфизм генов системы гемостаза расшифровка


Полиморфизмы генов системы свертываемости крови

Полиморфизмы генов системы свертываемости крови не являются непосредственной и обязательной причиной развития заболевания, но могут обуславливать больший или меньший риск его развития при действии различных внешних факторов.

Поэтому при наличии полиморфизмов информируют о повышенном риске развития заболевания при гетерозиготном или гомозиготном носительстве полиморфизма. Риск развития заболевания измеряют отношением шансов OR (odds ratio).

В Европе официально проводят клиническое генетическое тестирование мутаций в генах: FV( Leiden), F2 (протромбин), PAI-1, MTHFR. Полиморфизмы генов системы свертываемости крови оказывают большое влияние на течение беременности, а если вы знаете о результатах этого анализа, вам будет проще запланировать вашу беременность.

Мутация Лейден 1691 G->A коагуляционного фактора V (F5)

Физиология и генетика

Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден») является показателем риска развития венозных тромбозов.

Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 2-6%.

Риск тромбозов глубоких вен (TГВ): в 7 раз выше у гетерозиготных носителей Лейденской мутации гена F5 Arg506Gln и в 80 раз выше у гомозигот.

Факторы, влияющие на развитие ТГВ

К первой группе факторов относится изменение гормонального статуса:

– Использование пероральных контрацептивов дополнительно повышает риск развития ТГВ в 30 раз у гетерозигот, в 100 раз при гомозиготном носительстве.

– Беременность – в 16 раз повышает риск ТГВ.

– Гормонзаместительная терапия – в 2-4 раза увеличивает риски.

Ко второй группе факторов относятся повреждения сосудов:

– Катетеризация центральных вен повышает риск ТГВ   в 2-3 раза

– Хирургические вмешательства – в 13 раз.

К третьей группе факторов относится обездвиженность: постельный режим и длительные авиа-перелёты. Здесь лишь отмечается увеличение риска, но статистика должна быть более полной:

– Инфекционные и онкологические заболевания также повышают риск развития ТГВ. Риск развития ишемического инсульта у женщин в возрасте 18-49 лет при наличии Лейденской мутации возрастает в 2,6 раза, а на фоне приёма пероральных контрацептивов увеличивается в 11,2 раза.

Показания к анализу

  • Венозный тромбоз,
  • развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте;
  • рецидивирующий характер тромбоэмболизмов;
  • сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе,
  • заместительная гормонотерапия,
  • прием гормональных контрацептивов,
  • невынашивание беременности,
  • фетоплацентарная недостаточность,
  • внутриутробная гибель плода,
  • токсикоз,
  • задержка развития плода,
  • отслойка плаценты,
  • пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Клинические данные

Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности:

– выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза),

– отставания развития плода,

– позднего токсикоза (гестоза),

– фетоплацентарной недостаточности.

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз.

Приводимые ниже примеры иллюстрируют связь мутации с различными видами тромбозов и другими кардиоваскулярными заболеваниями.

В течение 8 лет в нескольких центрах проводилось исследование более 300 пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), в ходе которого был установлен повышенный 3,7-кратный риск ВТЭ при наличии мутации Лейден. В другой работе пациенты с венозной тромбоэмболией исследовались в течение 68 месяцев. За это время 14% пациентов перенесли рецидив ВТЭ.

Мутация Лейден фактора V приводит к четырехкратному увеличению риска повторного ВТЭ. Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагуляционная терапия по сравнению с пациентами с нормальным фактором V.

Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы.

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями мутации Лейден (генотип G/A). На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов у них повышен в 6-9 раз.

У женщин, использующих гормональные противозачаточные средства и имеющих гомозиготную мутацию Лейден (генотип A/A), риск развития тромбоза церебральных синусов (ТЦС) повышен более чем в 30 раз по сравнению с пациентками, не имеющих этой мутации.

Были обобщены конечные данные исследования «Women’s Health Initiative Estrogen Plus Progestin» о частоте венозных тромбозов на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ). В исследовании приняли участие 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, наблюдавшихся с 1993 по 1998 гг. в течение 5 лет. Наличие мутации Лейден усиливало риск тромбозов при эстроген-гестагенной заместительной гормонотерапии почти в 7 раз по сравнению с женщинами без этой мутации.

Присутствие других генетических мутаций (протромбин 20210А, метилентетрагидрофолатредуктаза С677Т, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, фактор V HR2) не влияли на связь ЗГТ и риска венозных тромбозов. Анализ более десяти независимых исследований показал, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда до 55 лет, распространенность мутации Лейден была заметно выше.

Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Более того, мутация Лейден приводит к 2,8 – кратному повышению количества пациентов без выраженного коронарного стеноза, заболевших инфарктом миокарда.

Полиморфизм 20210 G->A протромбина

Физиология и генетика

Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков.

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (A) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A).

Тромбоэмболические заболевания (ТЭ) вызываются нарушениями в системе свертываемости крови. Эти нарушения приводят и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден.

Генотип G/A позиции 20210 гена протромбина является фактором риска тех же осложнений, которые связанны с мутацией Лейден. Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы.

Риск развития ТГВ у носителей мутантного аллеля (А) гена F2 повышен в 2,8 раз. Комбинация мутации протромбина с Лейденской мутацией дополнительно увеличивает риски.

Согласно рекомендациям для акушеров и гинекологов (Великобритания, 2000г.), клинический генетический анализ FV и протромбина 20210 уместен из-за разных рисков гомозигот и гетерозигот.

Различают очень высокую, высокую и среднюю степень риска венозных тромбозов у беременных:

– Высокая степень риска у женщин с индивидуальной и семейной историей тромбозов и гомозиготных по Лейденской мутации, мутации G20210A протромбина или комбинацией этих мутаций. Таким пациенткам показана антикоагуляционная терапия низкомолекулярными гепаринами с начала-середины второго триместра.

– Средняя степень риска у женщин с семейной историей тромбозов и гетерозиготных по Лейденской мутации или мутации G20210A.В этом случае антикоагуляционная терапия не показана.

Показания к анализу

  • Инфаркт миокарда,
  • повышенный уровень протромбина крови,
  • тромбоэмболические заболевания в анамнезе,
  • преклонный возраст пациента,
  • невынашивание беременности,
  • фетоплацентарная недостаточность,
  • внутриутробная гибель плода,
  • токсикоз,
  • задержка развития плода,
  • отслойка плаценты,
  • пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

Клинические данные

В исследовании 500 пациентов с инфарктом миокарда и 500 здоровых доноров показано более чем пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года. Генетический анализ группы пациенток с первым инфарктом миокарда (возраст 18-44 лет) показал, что вариант 20210А встречается в четыре раза чаще в сравнении с группой здоровых, что соответствует увеличению риска инфаркта в 4 раза.

Вероятность инфаркта была особенно высока при наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз. Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов с семейным анамнезом венозного тромбоза и контрольной группы здоровых доноров обнаружено, что мутация 20210A приводит к трехкратному увеличению риска венозного тромбоза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. В этом исследовании также была подтверждена прямая связь между наличием мутации 20210A и повышенным уровнем протромбина в крови.

В терапевтических стационарах, где преобладают больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ТЭ в форме тромбоэмболии легочной артерии встречается в 15-30% случаев. Во многих случаях ТЭ являются непосредственной причиной смерти, особенно у послеоперационных больных и больных раком.

Установлено, что среди больных раком при наличии ТЭ смертность увеличивается в несколько раз, при этом количество ТЭ превышает среднестатистические значения. Причины роста ТЭ у больных раком, возможно, следует искать в проводимой терапии, несогласованной с генетической предрасположенностью больного. Это касается не только больных раком. Согласно патологоанатомическим отчетам, у 60% больных, умерших в больницах общего профиля, обнаруживают признаки тромбоэмболических заболеваний.

Знание генотипических характеристик пациента позволит не только оценить риск развития угрожающих жизни состояний, но и правильно определить способы их профилактики и лечения, а также возможность применения тех или иных лекарственных препаратов.

Термолабильный вариант A222V (677 С->Т) метилентетрагидрофолатредуктазы

Физиология и генетика

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат.

Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее — S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Дефицит MTHFR способствует не только тератогенному (повреждающему плод), но и мутагенному (повреждающему ДНК) действию.

При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в том числе — онкогенов. В этом заключается одна из причин, по которой онкологи заинтересовались генетическими вариантами MTHFR. Аминокислота гомоцистеин является промежуточным продуктом процесса синтеза метионина. Нарушения фермента MTHFR приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови — гипергомоцистеинемии.

Ген MTHFR локализован на хромосоме 1р36.3. Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата.

Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. В целом по населению земного шара, мутация 677Т гена MTHFR распространена достаточно широко у представителей европейской (кавказской) расы.

Были изучены частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) среди представителей населения США. Показано наличие гомозиготы Т/Т у 10-16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц, т.е. наличие варианта 677Т (генотипы С/Т или Т/Т) наблюдалось в 62-72% случаев.

Аналогичные результаты были получены в отношении европейских выборок населения. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

Показания к анализу

  • Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия),
  • сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда),
  • атеросклероз,
  • атеротромбоз
  • Антифосфолипидный синдром
  • Химиотерапия рака до или в процессе беременности
  • Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода
  • Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки
  • Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA
  • Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.

Клинические данные

Дефекты в данном гене часто приводят к различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, пренатальная смерть или дефект плода, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие.

У носителей гетерозигот С/Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода. Курение усиливает влияние мутации. У носителей двух аллелей Т/Т (гомозиготное состояние) особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Гипергомоцистеинемия (ГГ) является независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза (независимым от гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета и т.д.). Установлено, что 10% риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. При исследовании группы пациентов с ГГ и группы здоровых доноров гомозиготная форма 677T была найдена у 73% пациентов с ГГ и только у 10% здоровых доноров.

Наличие гомозиготной формы 677T приводит к почти 10-кратному повышению риска ГГ. Пациенты с ГГ также имели пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В12, потребляли больше кофе и курили чаще, чем здоровые доноры. В норме уровень гомоцистеина равен 5-15 мкмоль/л, умеренно-повышенный уровень 15-30 мкмоль/л.

При тяжелой форме ГГ возможно 40-кратное повышение уровня гомоцистеина. Исследователи приписывают причину возникновения тяжелых форм ГГ и другим мутациям и факторам – гомозиготная мутация гена Cb S, самыми частыми считают I278T и G307S, хотя частота их проявления в разных странах сильно варьирует, намного реже причинами тяжелой ГГ являются Т/Т генотип MTHFR, дефицит метионинсинтетазы и нарушенная активность метионинсинтетазы из-за генетических нарушений метаболизма витамина В12.

Коррекцию ГГ можно провести поступлением кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина (фолиевая кислота, витамины В12, В1 и В6 (особенности терапии ГГ витаминами). У носителей Т/Т генотипа MTHFR при оптимальном потреблении фолата уровень гомоцистеина повышен умеренно (до 50%).

Хотя известно, что при тяжелой форме ГГ комбинация 2,5 мг фолиевой кислоты, 25 мг витамина В6 и 250 мкг витамина В12 в день снижает прогрессирование атеросклероза (измерялась бляшка в сонной артерии), нужно еще подтвердить, предупреждает ли гомоцистеин-снижающая терапия значимые сосудистые осложнения у лиц с умеренной ГГ.

О важности проблемы ГГ говорит тот факт, что Министерство здравоохранения США в 1992 году рекомендовало женщинам, которые могут забеременеть, принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день.

Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США требует обогащать крупы фолиевой кислотой в концентрациях, которые могут дать дополнительно 100 мкг в день. Однако, дневная доза фолиевой кислоты, необходимая для максимального снижения уровня гомоцистеина, равна 400 мкг, то есть могут быть оправданы и более высокие дозы добавок фолиевой кислоты в пищу.

Патогенез врожденных дефектов нервной трубки включает в себя, в частности, генетические и диетические факторы. При исследовании 40 детей Южной Италии с врожденным дефектом нервной трубки и здоровых доноров было показано, что генотип 677С в гомозиготном состоянии (С/С) приводит к двукратному повышению риска развития дефектов, в то время как мутантная гомозигота Т/Т соответствует почти десятикратному снижению риска.

При исследовании выборки населения Ирландии (395 больных и 848 здоровых) было установлено, что встречаемость варианта T повышена у пациентов с врожденным дефектом нервной трубки. Трудно сказать связаны ли эти противоположные результаты исследований с популяционными изменениями или не учтены другие факторы риска. Поэтому пока нельзя определить является ли вариант Т защитным или, наоборот, патогенным фактором для данного заболевания.

Повышение частоты генотипа 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, пренатальной смерти плода). Сочетание мутации 677T с другими факторами риска приводит к повышению вероятности раннего выкидыша.

При исследовании связи между мутацией 677T и сердечно-сосудистыми заболеваниями обнаружено, что гомозиготная мутация 677T встречается гораздо чаще у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у здоровых доноров. У молодых пациентов, имевших ишемию артерий, гомозигота Т/Т встречается в 1,2 раза чаще.

Статистический анализ 40 независимых исследований (мета-анализ) пациентов с ИБС, обобщающий данные о 11162 пациентах и 12758 здоровых доноров, показал увеличение риска развития ИБС в 1,16 раза при наличии гомозиготы Т/Т. Невысокая степень риска связана с гетерогенностью анализируемых выборок населения.

При исследовании гомогенных выборок населения (индивидуальные исследования, а не мета-анализ) оценки степени риска значительно выше. Так, разница в частотах встречаемости гомозигот Т/Т у пациентов и у здоровых доноров соответствовала 3-х кратному повышению риска кардиоваскулярных заболеваний в раннем возрасте. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов.

Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариантами MTHFR и развитием предраковых и раковых состояний колоректальной области. Проводилось исследование значительной группы больных с полипозом толстого кишечника. Определялись уровни фолата в эритроцитах, наряду с оценкой С/Т генотипа МТHFR. Ранее полученные результаты показывали связь между пониженным содержанием фолата и риском развития аденоматоза.

Многофакторный анализ показал, что курение, фолатный статус и генотип MTHFR являются существенными компонентами высокого риска аденоматоза. Этот риск оказался весьма велик у лиц с низким уровнем фолата и носительством аллеля 677Т в гомо- или гетерозиготной форме. Эти данные показали сильное взаимодействие диетических и генных факторов в развитии предраковых состояний.

Сходные предположения выдвинуты учеными, которые обследовали большой контингент больных раком толстого кишечника и показали значительную связь между риском развития ракового заболевания, возрастом больных, возрастным дефицитом фолата и Т/Т генотипом MTHFR.

Исследование 379 пациентов с колоректальной аденомой и 726 здоровых доноров показало, что мужчины-носители Т/T генотипа, употребляющие много алкоголя, имели в 3,5 раза более высокий риск заболевания аденомой. Однако некоторые исследователи считают, что без употребления алкоголя, как одного из факторов риска, мутация 677T является защитным фактором.

Так, исследование пациентов с проксимальным колоректальным раком показало, что наличие у пациента гомозиготы Т/T приводит к 2,8-кратному понижению риска развития колоректального рака. Эти выводы требуют проверки для других популяций.

Скорее всего, значимость малоактивного мутантного MTHFR можно считать усугубляющей на фоне остальных перечисленных факторов риска, поскольку этот генный дефект может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. Полиморфизм С677T влияет на эффективность химиотерапии рака. Фторурацил широко используется для химиотерапии колоректального рака.

Вероятность положительной динамики в ответ на химиотерапию колоректальной аденокарциномы при наличии у пациента 677T генотипа увеличивалась почти в три раза. Результаты позволяют предположить, что генотипирование по полиморфизму С677T позволит разработать более эффективные курсы химиотерапии.

Однако исследование небольших выборок (до 50) больных раком груди показало, что при наличии гомозиготы Т/Т риск развития побочных эффектов при применении метотрексата (антиметаболита, действие которого связано с ингибированием активности фермента MTHFR) увеличивается в десятки раз.

Имеются немногочисленные исследования генотипа MTHFR при онкогинекологических заболеваниях. Изучался полиморфизм С677Т гена MTHFR в большой группе еврейских женщин, заболевших раком молочной железы и яичника, включая и наследственные формы, связанные с мутациями генов BRCA. При таком неблагоприятном генетическом фоне наличие у больных Т/Т генотипа оказалось существенным фактором отягощения заболевания.

Частота Т/Т генотипа была в 2 раза выше (33% против 17%, Р=0,0026) среди женщин с двусторонним раком молочной железы и раком яичника, по сравнению с основной группой больных. Женщины с гетерозиготным генотипом С/Т имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготным генотипом Т/Т риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой.

В то же время, пониженное потребление фолатов в диете повышало генетический риск до пятикратного значения по сравнению с контролем. Авторы также подтвердили тот факт, что заражение HPV (вирус папилломы) у больных является важнейшим фактором риска развития цервикальной дисплазии. В то же время подчеркивается особое значение сочетания HPV-инфекции с Т/Т вариантом MTHFR.

Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A) коагуляционного фактора VII (F7)

Физиология и генетика

В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка.

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

Показания к анализу

  • Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда,
  • уровень коагуляционного фактора VII в крови,
  • тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Клинические данные

Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным риском смерти при инфаркте миокарда [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7].

Приведенные данные о клинической значимости мутации подтверждаются исследованиями в других европейских популяциях. В частности, наличие варианта 10976A соответствовало пониженному риску фатального исхода при инфаркте миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Полиморфизм – -455 G->A фибриногена

Физиология и генетика

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к анализу

  • Повышенный уровень фибриногена плазмы крови,
  • повышенное давление крови,
  • тромбоэмболические заболевания в анамнезе,
  • инсульт

Клинические данные

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Уровень фибриногена в крови определяется рядом факторов, среди которых прием лекарственных препаратов, курение, прием алкоголя и вес тела. Однако и генотипам G и A соответствует заметная разница в уровнях фибриногена крови (10-30% по различным исследованиям).

В исследовании группы здоровых доноров было установлено, что мутация -455А приводит к повышенному содержанию фибриногена в крови. В крупномасштабном исследовании EUROSTROKE было установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.). Эти данные подтверждаются исследованиями неевропейских популяций.

При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта.

Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза.

При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза ([12637691], Финляндия).

Полиморфизм – IIeMet (66 a-g) Мутация редуктазы метионинсинтетазы

Физиология и генетика

Ген MTRR кодирует фермент метионин-синтазу редуктазу (МСР), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм I22M A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается.

Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR. Полиморфизм A66G (Ile22Met) в гене MTRR как в гетерозиготном (AG), так и в гомозиготном (GG) вариантах значительно повышает концентрацию гомоцистеина только при одновременном сочетании с генотипом MTHFR 677TT.

Полиморфизм MTRR 66 A-G увеличивает риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 2,57 раз. Сочетание полиморфизмов в генах MTHFR и MTRR повышает этот риск до 4,08%.

Полиморфизм – 675 5G/4G Мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI) 1

Физиология и генетика

Этот белок (известный также как SERPINE1 и PAI-1) один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы. PAI-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена. Соответственно, PAI-1 играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям.

Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеиоидных популяциях составляет 5-8%. Ген PAI-1 отличается от всех известных генов человека максимальной реакцией на стрессовые воздействия. Связь мутантного аллеля 4G с повышенным риском ТГВ анализировали во многих исследованиях, но их результаты носят противоречивый характер.

По данным российских исследователей (Ст.-Петербург) риск развития церебральных тромбозов возрастал у лиц с семейной историей сердечно-сосудистых заболеваний при наличии 4G аллеля в 6 раз. Показана ассоциация носительства полиморфизма 4G с привычным невынашиванием беременности.

Клинические аспекты

Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

В исследовании больших выборок населения (357 пациентов и 281 здоровых доноров) было установлено что вариант 4G/4G повышает риск развития тромбозов в среднем в 1.7 раза. Повышение риска было гораздо выше для подгрупп пациентов с тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов.

Однако, не было установлено статистически значимых корреляций для подгрупп пациентов с глубоким тромбозом вен, церебральным или ретинальным тромбозами. Вариант 4G был ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда. При наличии варианта 4G в PAI-1 и L33P в гене ITGB3 среднестатистический риска развития инфаркта миокарда повышался в 4.5-раза, у мужчин риск повышался в 6 раз при наличии этих двух вариантов.

Исследование 1179 здоровых доноров и их близких родственников показало вариант 4G ассоциирован с наличием семейной истории коронарной болезни артерий и/или сердца. В этом исследовании большой выборки население среднестатистическое повышение риска при наличии гомозигот составило 1.6 раза. Варианты полиморфизма 4G/5G особенно заметно коррелируют со средними уровнями PAI-1 в крови при наличии ожирения.

Было высказано предположение что влияние варианта 4G связано скорее с центральным а не с периферальным ожирением. Так как пациенты с центральным ожирением в особенности подвержены риску кардиоваскулярных заболеваний, влияние полиморфизма на уровень PAI-1 крови может приводить к дополнительному увеличению риска.

Показания к анализу полиморфизма

  • Тромбоз портальной вены,
  • тромбоз внутренних органов,
  • инфаркт миокарда,
  • семейная история инфаркта миокарда,
  • коронарная болезнь артерий/сердца,
  • уровень PAI-1 крови,
  • ожирение.

beremennik.ru

Определение генетического полиморфизма расшифровка норма

Также не забывайте благодарить врачей.

генетик2 11:24

на основании чего был сделан вывод о тромбофилии? На каком сроке? Что именно произошло?

Оглавление:

генетик2 13:58

Но, к сожалению, это типичная ситуация по методике сравнительно честного отъема денег у населения.

Во втором бланке полиморфизмы связанные с обменом фолиевой кислоты. У Вас не было оснований к этому анализу. Не говоря уже о том, что он никому не нужен. Поскольку возможна только одна рекомендация, при чем не взирая на результат генетического анализа — принимать фолиевую кислоту как минимум 1 мг в сутки на протяжении планирования и беременности.

По полиморфизмам тромбофилии — не найдены у Вас самые серьезные варианты.

Но опять же, не может быть ключевым результат генетического анализа.

Диагноз тромбофилия должен ставиться только при наличии тромбов. Я так и не поняла был ли факт тромбов у Вас.

Вам стоило проверить антифосфолипидный синдром (АФС).

Возможно, имела место не тромбофилия, а прееклампсия.

Это уже не моя «парафия», я лишь высказываю предположения.

Вам стоит найти гинеколога, который не будет отправлять на подобные анализы полиморфизмов.

Источник: http://03online.com/news/rasshifrovka_analiza_polimorfizmov/468

клиник/врачей

ЭКО

  • Рейтинг врачей
    • Удалить cookies конференции
    • Часовой пояс: UTC+03:00
    • Все материалы, размещенные на интернет-сайте www.probirka.org , в том числе названия разделов,

    являются результатами интеллектуальной собственности, исключительные права на которые

    принадлежат ООО «СвитГрупп АйТи».

  • Любое использование (включая цитирование в порядке, установленном статьей 1274 Гражданского

    Источник: http://www.probirka.org/forum/viewtopic.php?f=190&t=40120&start=0

    Наследственные тромбофилии. Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, интегрина -а2 и b2, серпина.

    Определение вариантов риска в генах F2, F5, F7, фибриназы, фибриногена,интегрина а2 и b2, серпина — метод генетической диагностики тромбофилических состояний при использовании ПЦР-анализа. Данные полиморфизмы являются наиболее частыми причинами врожденных тромбофилий.

    Основные показания к применению: выявление нарушений в свертывающей системе крови у лиц с наличием тромбозов, инсультов, инфаркта миокарда, женщин с невынашиванием беременности, повышенная частота встречаемости тромбоэмболии у ближайших родственников.

    Тромбофилия это патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови при которой увеличивается риск развития тромбоза. В основе состояния лежат генетические нарушения (мутации в соответствующих генах) или приобретенные причины (опухоли, сахарный диабет, прием лекарств). Наиболее частыми провлениями тромбофилии являются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз артерий (инфаркт миокарда, инсульт).

    Помимо общепринятых тестов при изучении причин гемофилии, патологии свертывания крови (АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время, протромбиновое время + МНО) для определения степени риска возникновения тромбозов, тромботических осложнений у беременных, невынашивания беременности применяется анализ позволяющий методом ПЦР выявить генетические маркеры риска нарушений свертывающей системы.

    Данный генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов, которые приводят к аномальному синтезу некоторых факторов свертывания крови. Это позволяет выявить причину и оценить риск развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии, риск развития сердечно-сосудистой патологии вследствие нарушений в свертывающей системы крови (инфаркта миокарда и инсульта).

    Полиморфизмы — это многообразие нуклеотидных последовательностей гена в геноме, его аллельных форм (т.е. фактически это мутации), кодирующих какой либо белок, встречающиеся чаще или реже среди населения. Многие из них не имеют никакого функционального значения, но некоторые могут вызывать значимые нарушения образования матричной РНК или белка (фермента, регуляторного белка). Полиморфизмы можно определить методом ПЦР-анализа, обнаруживая их у здоровых лиц, не являющихся родственниками больного.

    1. 1. Нарушение синтеза протромбина (протромбин — фактор свертывания крови № 2, один из основных белков плазмы крови, определяющий свертывание крови) — оценивается по полиморфизму в гене F2. Данное исследование позволяет обнаружить полиморфизмG->A в гене протромбина F2. В результате замены гуанина (G)на аденин (A) в позициипоследовательности нуклеотидных оснований гена F2 происходит повышение продукции протромбина. Это повышение является фактором риска повышенного возникновения венозных тромбозов, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда. Считается, что лица гомозиготные по варианту А (А/А) по сравнению с нормой — лица с генотипом G/G в 3 раза имеют повышенный риск развития тромбозов и в 5 раз риск развития инфаркта миокарда после 50 лет жизни.
    2. 2. Нарушение в синтезе пятого фактора свертывания крови (проакцелерина) оценивается по гену F5 (названная также «Лейден-мутация»). Ген F5 кодирует белок фактора свертывания №5 (фактор Лейдена). Полиморфизм гена FG->A (R506Q) заключается в замене гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691 последовательности нуклеотидных оснований, что в конечном итоге приводит к замене аминокислоты аргинин на глутамин в 506 позиции белка. Такая замена клинически проявляется повышенной свертываемостью крови.
    3. 3. Исследование полиморфизма гена F7 – кодирующего проконвертин/конвертин. Фактор VII (проконвертин или конвертин) синтезируется в печени при участии витамина К. Участвует в образовании тканевой протромбиназы и превращении протромбина в тромбин. В позициив гене F7 происходит замена гуанина (G) на аденин (А), с последующей заменой аминокислоты аргинин на глутамин в аминокислотной последовательности белка F7 (Arg353Gln). При этом изменяются свойства фермента, снижение активности F7 в результате замены способствует уменьшению тромбообразования. Вариант Arg353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Врождённый недостаток фактора VII обуславливает развитие болезни Александера (геморрагический диатез, гипоконвертинемия).
    4. 4. F13A1 — фибриназа, (фактор XIII). Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки—Лоранда) представляет собой фермент, a2-гликопротеид. Под действием фибриназы фибрин становится устойчивым к фибринолизину. Снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.
    5. 5. FGB — фибриноген. Фибриноген — гликопротеин, под действием тромбина превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество тромба. В гене FGB закодирована аминокислотная последовательность бета-цепи фибриногена. Полиморфизм -455 G>А гена фибриногена заключается в замене нуклеотида гуанин (G) на аденин (А) в регуляторной части гена (промоторная часть). Такой вариант (вариант А) сопровождается повышенной экспрессией гена, что в свою очередь, приводит к увеличению содержания фибриногена в крови, повышая вероятность образования тромбов.
    6. 6. ITGA2-a2 — интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену). Исследуемый полиморфизм 807 С>T (Phe224Phe), когда происходит замена цитозина на тимин. В гене ITGA2 закодирована аминокислотная последовательность тромбоцитарных рецепторов (интегринов). Интегрины — это молекулы межклеточной адгезии, которые присутствуют на поверхности различных клеток. Все белки, входящие в это семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. При помощи этих рецепторов тромбоциты взаимодействует тканевыми белками при повреждении стенки сосуда и способствуют образованию монослоя тромбоцитов, что является одним из звеньев в системе предохранения организме от кровотечения. Изменение свойств рецептора при варианте Т влечет за собой увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что повышает риск возникновения тромбофилии.
    7. 7. ITGB3-b3 — интегрин. Исследуемый полиморфизмT < C (Leu33Pro), связанный с заменой тимина на цитозин в гене кодирующего рецептор. ITGB3 — b3 интегрин представляет собой тромбоцитарный рецептор к фибриногену, участвующий в процессах межклеточного взаимодействия. Основной функцией этого белка является обеспечение взаимосвязи между тромбоцитом и фибриногеном, вследствие чего происходит агрегация тромбоцитов и закупорка поврежденного эпителия. Мутации в этой области гена приводят к повышенной агрегации тромбоцитов, что является риском в возникновении заболеваний сердечно-сосудистой системы.
    8. 8. PAI-1 — серпин (serpin-1,PAI-1) — ингибитор активатора плазминогена. Исcледуемый полиморфизмG>4G. Полиморфизм гена serpin-1 заключается в изменении количества повторов гуанина в промоторной области. Обнаружено два варианта гена с различным количеством повторов гуанина (G) в позиции 675, обозначаемых как 5G и 4G. 5G обозначает наличие пяти оснований гуанина, а 4G наличие четырех оснований гуанина. Вариант 4G является неблагоприятным вариантом, приводя к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в крови PAI-1. PAI -1 является одним из главных компонентом противосвертывающей системы, выступая регулятором тканевых активаторов плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному содержанию PAI-1 в крови. Мутации снижают активность тромболитической системы, участвующей в деградации тромба, повышая, таким образом, риск тромбообразования. Гомозиготная мутация 4G/4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска для развития тромбозов и инфаркта миокарда.

    Кровь забирается из вены в пробирку с ЭДТА.

    • Выявление лиц с генетической предрасположенностью к тромбозам.
    • Определение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

    G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

    G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    G/G — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

    G/A — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    A/A — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    G/G — нормальный вариант полиморфизма.

    G/A — гетерозиготная форма полиморфизма.

    A/A — мутантный вариант полиморфизма в гомозиготной форме, связанный с увеличением риска ИБС, инсульта, инфаркта миокарда.

    4. Интегрин (ITGA2-a2).

    C/C — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

    C/T — обнаружен полиморфизм в гетерозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    T/T — обнаружен полиморфизм в гомозиготной форме, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    5. Интегрин (ITGВ3-в3).

    Т/Т — полиморфизм, не предрасполагающий к развитию тромбозов.

    С/С — обнаружен полиморфизм, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    Т/С — обнаружен полиморфизм, предрасполагающий к развитию тромбозов.

    5G/5G – нормальный уровень PAI-1 в плазме крови.

    5G/4G – промежуточный уровень PAI-1 в плазме крови.

    4G/4G – повышенный уровень PAI-1 в плазме крови. Риск развития тромбозов повышен.

    Источник: http://old.smed.ru/guides/68360

    Анализ: генетическая тромбофилия или полиморфизм генов

    Часто читатели задают вопрос: какой «анализ на тромбофилию» надо сдать, если есть склонность к тромбозам, или тромбозы были в семье. Про анализы при «генетической тромбофилии» и про «полиморфизм генов» подробно рассказывает врач Власенко Наталья Александровна

    Врожденная или генетическая тромбофилия

    Если коротко, то список рекомендованных анализов на генетическую тромбофилию включает перечисленные стандартные тесты, а при особых показаниях могут быть исследованы некоторые другие генетические факторы. Подробнее на сайте www.pynny. ru

    Нажмите на таблицу для увеличения

    Как же распознать генетическую тромбофилию?

    Подобные диагнозы и последующее лечение определяет врач – человек, который учился этому 6-7 лет, а не “знатоки” на форумах.

    Собрать анамнез, выяснить жалобы, провести осмотр – это то, что может сделать доктор на приеме. Но для постановки диагноза “генетическая тромбофилия” этого мало. Обязательно нужно сдать лабораторные анализы на тромбофилию.

    Даже название заболевания нам “сообщает”, что консультация генетика необходима. Подразумевается, что в каком-то гене есть аномалия, которая определяет склонность к томбообразованию. Задача врача-генетика выяснить в каком именно гене это произошло с помощью лабораторого обследования.

    Чтобы не возникало сомнений в необходимости подтверждения диагноза и лечения генетической томбофилии, нужно понимать: почему?

    Для здоровья опасна не сама тромбофилия, а ее осложнения (инфаркт, инсульт, ТЭЛА, тромбоз мезентериальных сосудов и др.).

    Во-первых, изменить генотип мы не можем, поэтому с наличием генетической тромбофилии нужно смириться.

    Во-вторых, эндогенные и экзогенные факторы могут способствовать “старту” тромбофилии. То есть, если генетическая предрасположенность есть, то определенные факторы могут спровоцировать развитие этого состояния. Поэтому, о наличии своих особенностях в генах надо знать, чтобы понимать насколько опасны/полезны могут быть совершенные действия.

    В-третьих, при оперативном вмешательстве или инвазивном обследовании отсутствие информации о наличии генетической тромбофилии может значительно повлиять на исход мероприятия.

    В-четвертых, предупредить заболевание гораздо проще, чем лечить. Поэтому, разумно корректируя двигательную активность и подбирая правильно рацион питания, ведется профилактика осложнений тромбофилии.

    В пятых, для каждой причины тромбофилии, подбирается индивидуальное лечение. Поэтому, консультироваться у доктора и сдавать анализы необходимо.

    Анализы на генетическую тромбофилию

    Сначала сдаются неспецифические анализы крови (первый этап), исследования, которые используются для диагностики не только тромбофилии. Они определяют, что есть нарушения в системе свертывания крови.

    Это общий анализ крови , АЧТВ, определение Д-димера, количественное исследование антитромбина III, фибриногена.

    При подозрении на тромбофилию в общем анализе должен насторожить повышенный уровень эритроцитов и тромбоцитов.

    Активированное частичное тромбопластиновое время АЧТВ – временной интервал, за который образуется сгусток. Этот показатель определяет степень активности факторов свертывания. Снижение этого показателя крови может свидетельствовать о тромбофилии.

    Д-димер – вещество, которое образуется при разрушении тромба, результат расщепления фибрина.

    Его наличие в крови возможно при фибринолизе и тромбообразовании. По сути, это маркер этих процессов. При тромбофилии, соответственно, его количество увеличится.

    Уровень антитромбина III также будет занижен, так как именно он активирует противосвертывающую систему крови. По названию понятно, что этот белок

    препятствует образованию тромбов в кровяном русле.

    Фибриноген – белок, вырабатываемый печенью. Он является основой для образования тромба. Процесс выглядит так: фибриноген-фибрин-тромб.

    При тромбофилии показатель повышен.

    Второй этап – это специфические исследования: уровень волчаночного коагулянта, антифосфолипидные антитела, уровень гомоцистеина, а также генетические исследования.

    Они позволяют дифференцировать тробмофилию с другими заболеваниями.

    Волчаночный антикоагулянт – это специфический белок, который разрушает клеточные мембаны сосудов, прикрепляясь к ним, он начинает участвовать в процессе свертывания крови, провоцируя тромбозы. ВА является иммуноглобалином, это антитело против фосфолипидов. Его появление возможно при аутоиммунных процессах.

    Антифосфолипидные антитела . Их несколько видов и наименований (и в том числе – волчаночный антикоагулянт). Они также способны разрушать клеточные мембраны. При увеличении их количества можно думать об антифосфолипидном синдроме.

    Высокий гомоцистеин встречается и при гиповитаминозе вит. группы В, адинамии, злоупотреблении никотином.

    Полиморфизм генов тромбофилии

    Генетические исследования при тромбофилии – это отдельный разговор.

    Существует понятие «полиморфизм генов». Чтобы понимать для чего нужен анализ на генетическую тромбофилию, нужно знать, что конкретно мы исследуем.

    Полиморфизм генов – это разнообразие генов. Если сказать точнее, то один ген может быть представлен несколькими вариантами (аллелями).

    На молекулярном уровне это выглядит, как “поезд с вагонами”, где поезд – это ген, а вагоны – нуклеотиды ДНК. Когда “вагоны” выпадают из состава или меняют свою последовательность – это полиморфизм генов. И вариаций может быть миллион.

    Предрасположенность к генетической тромбофилии определяют определенные гены, точнее их мутации, аномальные изменения. Для подтверждения или исключения диагноза проводят комплексное обследование. Все гены, которые “заинтересованы” (могут влиять) на развитие болезни исследуются на молекулярном уровне.

    Для определения полиморфизма генов берут на анализ либо кровь, либо эпителий со щеки. Обычно исследуется 8 (минимум) – 14 полиморфизмов.

    Самые распространенные мутации

    • полиморфизм пятого фактора свертывания крови (фактор Лейдена);

    В мутантном гене происходит замещение гуанина на аденин, как следствие, меняются свойства аминокислоты. Наследуется по аутосомно-доминантному типу;

  • мутация второго фактора свертывания крови (протромбин).

    Также замещается аденином гуанин, но в другой позиции.

    Этот полиморфизм может иметь значение для прогноза заболевания у пациентов, принимающих гормональные препараты;

  • полиморфизм I фактора свертываемости крови – фибриногена. В норме фибриноген превращается в фибрин, затем происходит образование тромба.

    При этой мутации процент фибриногена выше, что увеличивает риск образования тромба;

  • полиморфизм седьмого фактора свертывания крови. Является ферментом, активатором IX и X факторов. С помощью

    седьмого фактора происходит образование кровяного сгустка. Когда активируется X фактор, то одновременно происходит активация протромбина, который после превращается в тромбин;

  • полиморфизм XII фактора свертывания крови характеризуется снижением активности фермента. Из-за этого “качество” фибриновых волокон и сгустка страдает, и фибринолиз происходит быстрее;
  • аномалии тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фибриногену. При изменении свойств рецепторов увеличивается скорость адгезии тромбоцитов и происходит гиперагрегация тромбоцитов. Такой полиморфизм страшен риском ТЭЛА, инфаркта, невынашиванием беременности, послеоперационными тромбозами.
  • антагонист активатора плазминогена изменяет эффективность активации плазминогена, подавляет процесс фибринолиза.

    Изменяется количество повторов гуанина. Бывает 5 последовательностей повторов оснований гуанина (5G) и 4 повтора оснований гуанина (4G). Второй вариант имеет неблагоприятное прогностическое значение;

  • полиморфизмы дефицита протеинов С и S. Эти два “брата-протеины” являются ингибиторами тромбообразования, то есть препятствуют ему. При их дефиците – тромбы образуются активнее.

    Протеины С и S “работают в команде”. Их основная цель – разрушить V и VIII

    факторы свертываемости крови, чтобы предотвратить выпадение фибрина. Протеин S является кофактором протеина C.

  • Сейчас такие информативные генетические обследования доступны каждому пациенту. Бережное и внимательное отношение к своему здоровью – залог прекрасного качества жизни независимо от возраста!

    Источник: http://trombozy.ru/diagnostika/analiz-geneticheskaya-trombofiliya-polimorfizm-genov.html

    Анализы и тесты на тромбофилию: проведение и результаты (с ценами)

    Тромбофилия — термин собирательный, под ним понимают нарушения гемостаза организма человека, приводящие к тромбообразованию, то есть образованию тромбов и закупорке ими сосудов, сопровождающемуся характерной клинической симптоматикой. В настоящее время считается, что в развитии тромбофилии важна наследственная составляющая. Выяснено, что заболевание чаще возникает у предрасположенных к нему людей — носителей определенных генов. Сейчас существует возможность провести анализ на тромбофилию, то есть определить предрасположенность, обусловленную совокупностью генов, к образованию тромбов. О специфике анализа будет рассказано ниже.

    Кому назначается

    Анализ на генетическую тромбофилию может сдать любой желающий человек, так как исследование просто выполняется и не имеет противопоказаний. Однако, по мнению врачей, проводить диагностику всем подряд не имеет смысла. Поэтому маркеры тромбофилии рекомендуется определять следующим категориям пациентов:

    • Практически всем мужчинам.
    • Людям старше 60 лет.
    • Кровным родственникам людей, имевших тромбозы неясного характера.
    • Женщинам во время беременности с риском развития тромбоза, а также планирующим беременность и принимающим оральные контрацептивы пациенткам.
    • Людям с онкологической патологией, аутоиммунными процессами и заболеваниями обмена веществ.
    • Пациентам после оперативного лечения, серьезных травм, инфекций.

    Особые показания для проведения анализа на тромбофилию, причиной которой является полиморфизм генов, программирующий процессы свертывания крови, являются имевшиеся ранее у женщин патологии беременности: самопроизвольное прерывание, мертворождение, преждевременные роды. Также в эту категорию входят женщины, имевшие во время беременности тромбозы. Именно этим группам пациенток провести обследование стоит в первую очередь. Тест позволит выявить изменения, связанные с полиморфизмом кодирующих генов, и назначить необходимое лечение. Терапия поможет предотвратить внутриутробную гибель плода, тромбоз в ранний и поздний послеродовый периоды, патологию плода во время следующей беременности.

    Суть исследования

    В генетике существует такое понятие, как полиморфизм генов. Полиморфизм предполагает ситуацию, когда за развитие одного и того же признака могут быть ответственны разные варианты одного и того же гена. Генами, отвечающими за полиморфизм и являющимися «зачинщиками» тромбофилии, являются:

    1. Гены свертывающей системы крови.
    2. Ген, кодирующий протромбин.
    3. Ген, кодирующий фибриноген.
    4. Ген гликопротеина Iа.
    5. Гены, отвечающие за тонус сосудов и т. д.

    За формирование тромбов ответственный ряд генов.

    То есть генов, отвечающих за полиморфизм, много. Этим объясняются частота встречаемости состояния, трудности диагностики, а также возможные сложности самого поиска причин некоторых патологий. Про полиморфизм и наследственную или врожденную тромбофилию, как правило, задумываются, когда исключены все прочие причины, приводящие к тромбозу. Хотя на самом деле полиморфизм генов встречается у 1-4 % людей в популяции.

    Как проводится

    Тест проводят на базе обычной лаборатории, в которой созданы необходимые условия для стерильного взятия материала. В зависимости от ресурсов лечебного учреждения на анализ могут брать:

    • Щечный эпителий (буккальный эпителий).
    • Венозную кровь.

    Никакой особой подготовки для проведения анализа не нужно. Единственным возможным условием, возможно, является сдача крови натощак. Обо всех тонкостях необходимо заранее поговорить со специалистом, направившим вас на тест. Врач подскажет, как сдавать тест и как он правильно называется.

    Результаты

    Расшифровка анализа имеет свои особенности. Дело в том, что различным пациентам, учитывая сведения о предыдущих заболеваниях, общее состояния, а также то, зачем назначается тест, может быть назначено исследование различных показателей. Список самых часто рекомендуемых будет представлен ниже.

    Ингибитор активатора плазминогена. В ходе данного анализа определяется «работа» гена, ответственного за активацию процесса фибринолиза, то есть расщепления тромба. Анализ выявляет предрасположенность пациентов с наследственной тромбофилией к развитию инфаркта миокарда, атеросклероза, ожирения, ишемической болезни сердца. Расшифровка анализа:

    • 5G\5G – уровень в пределах нормы.
    • 5G\4G – промежуточное значение.
    • 4G\4G – повышенное значение.

    Значений нормы для данного показателя нет. Таким образом определяется исключительно полиморфизм гена.

    Анализ ингибитор активатора плазминогена, определяет работоспособность гена, ответственного за расщепление тромбов.

    Уровень фибриногена — важнейшего вещества, участвующего в процессе тромбообразования, определяют по маркеру фибриноген, бета-полипептид. Диагностика позволяет выявить полиморфизм гена, ответственного за уровень фибриногена в крови, что имеет значение при предшествующих патологиях беременности (невынашивании, патологиях плаценты). Также результаты анализа на тромбофилию позволяют предположить риск развития инсульта, тромбозов. Расшифровка:

    • G\G – концентрация вещества соответствует норме.
    • G\A – незначительное повышение.
    • A\A – значительное превышение значения.

    Работы свертывающей системы и наличие генетической тромбофилии оценивают также по уровню фактора свертываемости 13. Расшифровка анализа позволяет выявить предрасположенность к тромбозам и развитию инфаркта миокарда. Диагностика выявляет следующие возможные варианты полиморфизма гена:

    • G\G – активность фактора нормальная.
    • G\T – умеренное снижение активности.
    • T\T – значительное снижение. Согласно исследованиям, в когорте людей с генотипом T\T тромбозы и сопутствующая патология встречаются существенно реже.

    Провести диагностику мутации Лейдена, ответственной за раннее развитие тромбоэмболий, тромбозов, преэклампсий, тромбоэмболических осложнений, возникающих на фоне беременности, ишемических инсультов, можно, определив уровень фактора свертываемости 5, кодируемого геном F5. Фактор свертываемости — это особый белок, содержащийся в крови человека и отвечающий за коагуляцию крови. Частота встречаемости патологического аллеля гена составляет до 5 % в популяции. Результаты диагностики:

    • G\G – концентрация вещества соответствует норме. Генетической тромбофилии нет.
    • G\A – незначительное повышение. Предрасположенность к тромбозам существует.
    • A\A – значительное превышение значения. Диагностика показала предрасположенность к повышенной свертываемости крови.

    Диагностика мутации Лейдена определяет фактор свертываемости крови.

    У женщин с предполагаемой в будущем терапией женскими половыми гормонами или пациенткам с необходимостью применения оральных контрацептивов рекомендуют диагностику уровня фактора 2 системы свертываемости крови. Его определение позволяет выявить риск развития тромбоэмболий, тромбозов, инфаркта миокарда во время беременности и на фоне лечения. Фактор 2 системы свертываемости крови кодируется геном F2, имеющим определенный полиморфизм. Фактор всегда присутствует в крови в неактивном состоянии и является предшественником тромбина — вещества, участвующего в процессе свертываемости. По окончанию диагностики может быть указан следующий результат:

    • G\G – генетической тромбофилии и повышенного свертывания крови нет.
    • G\A – предрасположенность к тромбозам существует. Гетерозиготная форма тромбофилии.
    • A\A – высокий риск тромбозов.

    Врачом, кроме генетических маркеров тромбофилии, могут быть назначены сопутствующие исследования, например определение Д-димера, являющегося маркером тромбообразования. Д-димер представляет собой фрагмент расщепленного фибрина и появляется в процессе растворения тромба. За исключением беременных женщин показатели анализа будут считаться нормой при нахождении в пределах референсных значений 0-0,55 мкг\мл. С увеличением срока беременности значения показателя увеличиваются. Повышение значения может наблюдаться не только при тромбофилии, но и при ряде онкологических заболеваний, патологий сердечнососудистой системы и печени, после травм и недавно проводимых операций. В этих случаях диагностика на тромбофилию будет малоинформативной.

    Анализ АЧТВ делается для показывает общую работу каскада свертывающей системы крови.

    Практически рутинным анализом является анализ с названием АЧТВ, то есть определение активированного частичного тромбопластинового времени, то есть временного промежутка, в течение которого происходит образование кровяного сгустка. Значение анализа показывает не столько наличие наследственной тромбофилии, сколько общую работу каскада свертывающей системы крови.

    Назначаются и прочие маркеры врожденной тромбофилии: определение интегрина бета-3, интегрина альфа-2, факторов свертываемости крови 7 и 2, метиленфолатредуктазы. Также для диагностики работы свертывающей системы определяют уровни фибриногена, триглицеридов, гомоцистеина, холестерола, антитромбина 3 и тромбиновое временя. Какой именно объем анализов необходимо выполнить, указывает врач, учитывая непосредственные показания к проведению диагностики.

    Средние расценки

    Анализ работы генов, ответственных за полиморфизм и наличие врожденной тромбофилии, не является рутинным исследованием, поэтому диагностика вряд ли возможна на базе среднестатистического лечебного учреждения. В более крупных медицинских центрах и в коммерческих клиниках обследование выполняется с помощью особой тест-системы «Кардиогенетика Тромбофилии». Стоимость подобного исследования может существенно отличаться. Сколько стоит исследование, можно узнать непосредственно в лечебном учреждении, где оно будет проводиться.

    Центр «Инвитро», Киев

    Цена от 1200 гривен

    Центр «Артис», Москва

    Цена от 3600 российских рублей

    Тест на генетический риск нарушений свертывания, ОН КЛИНИК, Москва

    Цена от 5000 российских рублей

    Более подробно о том, сколько стоит анализ на выявление тромбофилии, лучше узнать непосредственно на месте, так как указанная в сети стоимость может не соответствовать реальным значениям в связи с неактуальностью предоставляемых сведений.

    Врач хирург флеболог, колопроктолог

    Есть ли у вас варикоцеле?

    У вас варикоз или гипертония? Узнайте пройдя наши экспресс тесты.

    Внимание! Информация, опубликованная на сайте, носит исключительно ознакомительный характер и не является рекомендацией к применению. Обязательно проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом!

    Источник: http://ososudah.com/oslozhneniya/analiz-na-trombofiliyu

    / клиника / АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ

    АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ

    Генетический паспорт человека становится реальностью

    Научно-производственная фирма «Литех» на базе Научно-исследовательского Института Физико-Химической Медицины предлагает принципиально новый вид комплексного медицинского исследования для пациентов, заботящихся о своем здоровье и здоровье своих детей. Речь идет о проведении развернутого генетического исследования для определения рисков по основным, наиболее распространенным группам заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания органов пищеварения, онкологические заболевания). Основное отличие такого исследования от существовавших ранее — это возможность одновременного анализа большого количества генетических признаков и, в случае необходимости, — вплоть до полного «чтения» всей структуры гена. По существу речь идет о создании личного «генетического паспорта». Наша индивидуальность — это не только внешние отличительные признаки, интеллектуальные способности, но, к сожалению, и предрасположенность к тем или иным заболеваниям, которая зависит от той уникальной комбинации генетических признаков, которые Вы получили единожды от своих родителей, пронесете всю свою жизнь и какую-то часть передадите своим детям. В результате генетического исследования Вы получите информацию о наличии или отсутствии у Вас генетических маркеров, которые являются факторами риска или наоборот защитными факторами. Такая информация имеет огромную профилактическую значимость, поскольку дает возможность здоровому человеку предсказать наиболее «слабые» места своего организма и своевременно предпринять соответствующие профилактические меры. В современном мире активно развивается направление предиктивной медицины, или медицины «здоровых», и в этом отношении генетическое тестирование является одним из основных его компонентов. Исследование, предлагаемое лабораторией «Литех» стало возможным благодаря уникальным технологическим разработкам, не имеющих аналогов в России. Все этапы исследования проходят на автоматизированной линии, что исключает ошибки персонала и обуславливает небольшую стоимость исследования. По результатам исследования выдается развернутое заключение с рекомендациями по дальнейшим консультациям у специалистов и профилактическим мерам.

    Анализируемые генетические полиморфизмы: гипертензивные состояния липидный обмен системы свертывания крови метаболизм алкоголя рак молочной железы и яичников системы детоксикации организма Полиморфизмы, предрасположенности к развитию гипертензивных состояний

    Является компонентом ренин-ангиотензиновой системы. Играет важную роль в регуляции кровяного давления и поддержании баланса электролитов гидролизуя ангиотензин-1 в вазопрессор ангиотензин-2. Вариант D полиморфизма Alu I/D является фактором риска развития сосудистых патологий, таких как ишемическая болезнь сердца и диабетическая нефропатия.

    Рецептор I типа ангиотензина II

    Компонент ренин-ангиотензиновой системы, важный эффектор контролирующий кровяное давление. Рецептор I типа ангиотензина-2 (AGTR1) в результате взаимодействия с ангиотензином-2 обуславливает его основные кардиоваскулярные эффекты. Вариант С полиморфизма A1166C является фактором риска развития гипертензии.

    Компонент ренин-ангиотензиновой системы, предшественник ангиотензина-2. Ренин отщепляет от ангиотензиногена декапептид, из которого в дальнейшем образуется ангиотензин-2. Полиморфизмы T174M и M235T являются факторами риска гипертензии и инфаркта миокарда.

    Полиморфизмы генов липидного обмена

    Аполипопротеин С3 является ингибитором липопротеинлипазы. Варианты -482T и -455C гена APOC3 характеризуются повышенным уровнем триглицеридов вследствие изменения уровня базовой экспрессии гена. Курение увеличивает влияние варианта -455C. Вариант G полиморфизма C3238G характеризуется атерогенными сдвигами липидного профиля (повышенным уровнем триглицеридов, ЛПНП-холестерина и аполипопротеина В), что при наличии других факторов риска увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

    Липопротеидная липаза катализирует гидролиз фосфолипидов и триглицеридов. Ключевой фермент в метаболизме липопротеинов высокой плотности. Вариант G N291S характеризуется повышенным уровнем триглицеридов и пониженным уровнем ЛПВП-холестерина, что обуславливает повышенный риск развития ишемической болезни сердца и инсультов. Вариант G полиморфизма Сер447Стоп, наоборот, ассоциирован с благоприятными изменениями липидного спектра: пониженным уровнем триглицеридов и повышенным уровнем ЛПВП-холестерина.

    Полиморфизмы генов системы свертывания крови

    Протромбин (Коагуляционный фактор II)

    Протромбин является одним из главных компонентов свертывающей системы крови: в ходе его протеолиза образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Вариант А полиморфизма GA приводит к повышенной экспрессии гена и является маркером риска развития тромбозов и инфаркта миокарда.

    Фактор Ляйдена (коагуляционный фактор V)

    Является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Вариант A полиморфизма G-1691-A (R506Q, известен так же как «вариант Ляйден») является маркером риска развития венозных тромбозов.

    Ингибитор активатора плазминогена

    Является центральным компонентом фибринолитической системы. Ингибирует урокиназу, протеин-С и тканевой активатор плазминогена. 4G полиморфизм, в случае присутствия в гомозиготном состоянии является фактором риска развития тромбозов и инфаркта миокарда.

    FGB beta polypeptide

    Фибриноген является предшественником фибрина. Вариант -455A FGB обуславливает повышенную транскрипцию гена FGB и, соответственно, приводит к повышенному уровню фибриногена в крови, что приводит к увеличению вероятности образования тромбов.

    Тромбоцитарный рецептор фибриногена

    Кодирует -3 цепь комплекса GPIIb/IIIa, участвующего в разнообразных междуклеточных взаимодействиях. Вариант Т ITGB3 обуславливает повышенную адгезию тромбоцитов и к увеличению риска развития острого коронарного синдрома. У пациентов с этим полиморфизмом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как тромболитического препарата.

    Участвует в метилировании гомоцистеина. Термолабильный вариант 677Т приводит к нарушению фолятного метаболизма, что приводит к повышенному уровню гомоцистеина и к развитию тромбообразования и кардиоваскулярных заболеваний. У носителей варианта Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что приводит к дефектам развития нервной трубки у плода. Курение усугубляет влияние данного варианта. У носителей двух аллелей Т (гомозиготное состояние) высок риск развития побочных эффектов при приеме некоторых лекарственных препаратов, исползуемых в раковой химиотерапии (метотрексат).

    Коагуляционный фактор VII

    Arg353GlnG/A

    оагуляционный фактор, активирующийся факторами IXa, Xa, XIIa или тромбином. Вариант Gln полиморфизма Arg353Gln является протективным маркером и обычно ассоциируется с пониженным риском развития инфаркта миокарда.

    Цитохром CYP2C9(Чувствительность к варфарину)

    Цитохром CYP2C9 является важнейшим компонентом системы детоксикации организма от ксенобиотиков, также влияет на эффективность воздействия ряда лекарственных препаратов. Аллельные варианты гена R144C (CYP2C9*2) и L208V (CYP2C9*3) определяют индивидуальную чувствительность пациента к антикоагуляционной терапии варфарином, а также ряду других лекарств (ауенокумарол, толбутамид, лозартан, глипизид). У пациентов с указанными полиморфизмами существует риск развития осложнений. В случае терапии варфарином — следует назначать сниженные дозы этих препаратов.

    Полиморфизмы генов метаболизма алкоголя

    Алкогольдегидрогеназа является ключевым ферментом в катаболизме этанола и других спиртов, окисляя спирты до альдегидов. Вариант А полиморфизма R-47-H приводит к повышенной скорости катализа и обуславливает повышенную чувствительность к алкогольному отравлению. Увеличивает риск развития рака молочной железы при приеме алкоголя.

    Участвует в катаболизме этанола: конвертирует альдегиды, образующиеся после окисления спиртов, в соответствующие кислоты. Вариант А полиморфизма E487K (ALDh3*2) часто встречается в азиатских популяциях. У пациентов с таким полиморфизмом происходит накопление ацетальдегидов, поражающих печень. Интенсивный прием алкоголя у лиц с указанными полиморфизмами в ADh2B и ALDh3 может привести к быстрому развитию печеночных осложнений: алкогольной болезни печени и циррозу.

    c2 (PstI) polymorphism)

    -1293 to G TGCAG- C TGCAG

    A1 (Taq I polymorphism)

    Цитохром CYP2E1 участвует в метаболизме этанола, ацетона, бензола, а также тетрахлористого углерода и других канцерогенов, присутствующих в табачном дыме. Вариант С полиморфизма с2(PstI), как и ADh2B, обуславливает повышенную чуствительность к алкогольному отравлению и ассоциируется с повышенным риском развития онкологических заболеваний. Вариант G полиморфизма А1 (Taq1 полиморфизм), наоборот, часто рассматривают как протективный полиморфизм в отношении развития алкогольной болезни печени.

    Генетические маркеры развития рака молочной железы и яичников

    Breast cancer gene 1

    Breast cancer gene 1

    Breast cancer gene 1

    Breast cancer gene 1

    Breast cancer gene 2

    Breast cancer gene 2

    Breast cancer gene 2

    Breast cancer gene 2

    Гены рака молочной железы 1 и 2 (BRCA1 и BRCA2) функционально препятствуют развитию рака молочной железы и, в меньшей степени, рака яичников. На настоящий момент известно около 1500 мутаций в этих генах, нарушающих их функцию и приводящих к развитию заболевания. В славянской популяции, а так же в этнической группе евреев Ашкенази наиболее часто выявляются патогенные мутации 185delAG, T181G, 4153delA, 5382insC в гене BRCA1 и 1528delAAAA, 1099SX C>G, 6174delT, 9318delAAAA в гене BRCA2. Обнаружение этих мутаций у пациентов увеличивает риск развития заболевания до 80%. При необходимости более точного прогноза рекомендуется проводить полное определение всей нуклеотидной последовательности генов BRCA1 и BRCA2. Цена одного исследования 2600 долларов США

    Полиморфизмы генов системы детоксикации организма

    Цитохром CYP1A1 конвертирует полициклические ароматические углеводороды, являющиеся наиболее вредными компонентами табачного дыма в канцерогенные полупродукты. Вариант G полиморфизма 462V обуславливает повышенную активность цитохрома CYP1A1, что приводит к большей экспозиции вредных компонентов табачного дыма на легкие и, как следствие, приводит к повышенному риску развития рака легких.

    Цитохром CYP2D6, как и другие ферменты семейства цитохромов P-450, участвует в детоксикации ксенобиотиков. Кроме того, этот цитохром участвует в метаболизме примерно 20% современных лекарственных препаратов, в том числе таких адреноблокаторов, как метопролол, пропранолол, тимолол. Для носителей полиморфизмов, снижающих активность этого фермента необходим индивидуальный подбор дозировок препаратов; увеливается риск развития онкологических заболеваний.

    группу глутатион S трансфераз входят ферменты, играющие важную роль в детоксикации ксенобиотиков посредством присоединения глутатиона к субстратам. Варианты G полиморфизма I105V и Т полиморфизма A114V ассоциированы с повышенным риском развития различных форм рака (рак легких, рак молочной железы, лейкемия). Риск развития рака легких значительно повышается при курении. Делеции генов GSTT1 и GSTM1 так же обуславливают больший по сравнению с нормой риск развития новообразований. Во всех случаях риск развития заболевания многократно увеличивается при курении.

    Для продолжения скачивания необходимо собрать картинку:

    Источник: http://studfiles.net/preview/406397/

    “Знать, чтобы предвидеть;

    предвидеть, чтобы действовать;

    действовать, чтобы предупредить.”

    Pro et contra генетического обследования беременных.

    Мы называем бездетных женщин несчастными. Никогда не испытать на себе чувство материнства – огромное…ГРОМАДНОЕ ГОРЕ. Мы, врачи, поневоле становимся свидетелями чужих страданий. Но сегодня мы можем сказать «нет» этой беде. Теперь врач может действительно помочь, предотвратить, излечить болезнь, возвратить радость существования.

    В этой статье мы обсудим серьезную проблему наших дней – тромбофилию, ее вклад в акушерские осложнения, гены, предопределяющие развитие тромбофилии у женщины, последствия данного заболевания, способы профилактики и лечения.

    Почему мы обсуждаем эту тему? Потому, что нет на свете большего чуда, чем чудо рождения. Мы удивляемся красоте закате и северного сияния, восхищаемся небесным ароматом распустившейся розы. Но все чудеса и загадки нашей планеты, все секреты природы и тайны мира склоняют голову перед рождением: Чудом с большой буквы. Мы должны, мы можем сделать жизнь женщины сказкой со счастливым концом, а не трагедией наподобие жизни NN. Итак, уважаемый доктор, Вашему вниманию предоставляется ключ к лечению бесплодия, выкидышей, аномалий развития и многого другого. Спасти жизнь женщины и будущего ребенка теперь реально осуществимая задача. Новая жизнь в наших руках!

    Тромбофилия (ТФ)- это патологическое состояние, характеризующееся повышением свертывания крови и склонностью к тромбозам и тромбоэмболиям. По данным многочисленных исследований это заболевание в 75% является причиной акушерских осложнений.

    Классически выделяют два типа ТФ – приобретенные (антифосфолипидный синдром, например) и наследственные1. В данной статье речь пойдет о наследственной ТФ и о полиморфных генах2 (полиморфизмах), ее вызывающих.

    Генетический полиморфизм не обязательно ведет к состоянию болезни, чаще всего нужны провоцирующие факторы: беременность, послеродовой период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли и тд.

    Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляется именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. В этот период в организме матери происходит перестройка свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системе, что приводит к увеличению факторов свертывания крови на 200%. Также в III триместре наполовину уменьшается скорость кровотока в венах нижних конечностей из-за частичной механической обструкцией беременной маткой венозного оттока. Тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает к развитию тромбозов и тромбоэмболий. И при предсуществующей (генетической) ТФ риск тромботических и акушерских осложнений повышается в десятки и сотни раз!

    О каком же вреде мы говорим? Как ТФ связана она с акушерскими осложнениями? Все дело в том, что полноценное плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов. Наследственные ТФ приводят к нарушению этого равновесия в пользу прокоагулянтных механизмов. При ТФ снижается глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценна. Это является причиной бесплодия и ранних предэмбриональных потерь. А нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов является патогенетической причиной таких осложнений, как бесплодие неясного генеза, синдром привычного невынашивания беременности, отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, синдром потери плода (неразвившаяся беременность, мертворождаемость, неонатальная смертность как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза, плацентарной недостаточности), HELLP-синдром, неудачные попытки ЭКО.

    Профилактика (общие положения)

    *Профилактику акушерских осложнений при тромбофилии следует начинать до наступления беременности.

    *Родственники больной, имеющие эти же дефекты, должны получать соответствующую профилактику.

    *Специфическая профилактика при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

    *Антикоагулянтная терапия независимо от механизма тромбофилии: низкомолекулярный гепарин (не проникает через плаценту, создает низкий риск кровотечений, отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффекта). У женщин с наибольшим риском (генетическая ТФ, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная терапия показана на протяжении всей беременности. Накануне родов терапию низкомолекулярным гепарином рекомендуется отменять. Профилактика тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде возобновляют спустя 6-8часов и проводят в течение 10-14дней.

    *Поливитамины для беременных

    *Полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 – полиненасыщенные жирные кислоты) и антиоксиданты (микрогидрин, витамин Е)

    *Специфическое лечение при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

    Критерии эффективности терапии:

    *Лабораторные критерии: нормализация уровня маркеров тромбофилии (комплекса тромбин-антитромбин III, Р1+2 фрагмента протромбина, продукты деградации фибрина и фибриногена), числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов

    *Клинические критерии: отсутствие тромботических эпизодов, гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки плаценты

    *беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы гестоза, эклампсия, привычное невынашивание беременности и прочие акушерские патологии)

    *пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность

    *пациентки с отягощенным семейным анамнезом (наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет – тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть)

    Остановимся подробно на полиморфизмах, являющихся зачинщиками ТФ:

    Гены системы свертывания крови

    ген протромбина (фактор II) G20210A

    ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A

    ген фибриногена FGB G-455A

    ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T

    ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b

    полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеинов С и S, антитромбина III

    ген рецептора протеина S PROS1 (большая делеция)

    ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G

    Гены нарушения тонуса сосудов

    ген NO-синтазы NOS3

    ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)

    ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

    Ген протромбина (фактор II) G20210A

    Функция: кодирует белок (протромбин), который является одним из главных факторов системы свертывания

    Патология: замена гуанина на аденин в позициипроисходит в нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального протромбина. Итог – тенденция к повышенному тромбообразованию.

    *частота встречаемости в популяции – 1-4%

    *частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%

    *необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром

    *венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.

    Мутация в гене протромбина является одной из наиболее частых причин врожденных тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить ПЦР-диагностику с целью выявления возможного дефекта гена протромбина.

    Наличие патологического A-аллеля (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности

    При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается в сотни раз!

    Ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A

    Функция: кодирует белок (фактор V), который является важнейшим

    компонентом системы свертывания крови.

    Патология: Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови (замена гуанина на аденин в позиции 1691) приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация приводит к устойчивости (резистентности) 5 фактора к одному из главных физиологических антикоагулянтов – активированному протеину C. Результат – высокий риск тромбозов, системной эндотелиопатии, микротромбозов и инфарктов плаценты, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

    *частота встречаемости в популяции – 2-7%

    *частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 30-50%

    *необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром,

    *венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии.3

    Клиническая значимость: GG- генотип – норма. Патологический А-аллель (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений.

    Следует помнить, что сочетание лейденской мутации с беременностью, приемом гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, наличием антифосфолипидных антител в плазме – повышает риск развития ТФ.

    *Повторные ВТЭ в анамнезе

    *Первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50лет

    *Первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической локализацией

    *Первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью, родами, приемом оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапией

    *Женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *В случае гетерозиготы (G/A) рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе

    *Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности, в течение всей беременности и полгода после родов.

    Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

    Функция: кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, который является ключевым ферментом фолатного цикла и катализирует

    реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

    Патология: В норме во время беременности уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

    Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.

    Результат – повышение уровня гомоцистеина в крови, что вызывает эндотелиальную дисфункцию при беременности.

    *частота встречаемости гомозиготы в популяции – 1о-12%

    *частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%

    *частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 10-20%

    *гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода

    *дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»

    *преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.

    Следует помнить, что данный полиморфизм самостоятельно способен вызывать резистентность 5 фактора к активированному протеину С за счет связывания гомоцистеина с активированным 5 фактором.

    Это значит, что он может вызывать все клинические проявления мутации Лейден (см выше).

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *фолиевая кислота (4мг/сутки) в сочетании с витамином В6, В12

    *добавление фолиевой кислоты в рацион: содержится в большом количестве в листьях зеленых растений – темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.

    Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G

    Функция: кодирует белок ингибитор активатора плазминогена, который играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза, а также является неотъемлемым компонентом в процессе имплантации плодного яйца.

    Патология: наличие 4 гуанинов вместо 5 в структуре гена ингибитора активатора плазминогена приводит к повышению его функциональной активности.

    Результат – высокий риск тромбозов.

    Данные о полиморфизме:

    *частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%

    *частота гомозиготы 4G/4G – 26%

    *частота встречаемости у беременных с ТФ – 20%

    *ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром

    *тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения

    Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и малые дозы низкомолекулярного гепарина

    *низкая чувствительность к терапии аспирином

    *витамины антиоксиданты С, Е

    *чистая питьевая вода 1,5-2 л/день

    Функция: кодирует белок фибриноген (точнее одну из его цепей), вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу тромба при свертывании крови.

    Патология: замена гуанина на аденин в 455 положении приводит к повышенной производительности гена, результатом которой становится гиперфибриногенемия и высокий риск развития ТФ, образования тромбов.

    Частота встречаемости гетерозиготы (G/A) в популяции – 5-10%

    *инсульты, тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей,

    *привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду

    Наличие патологического А-аллеля – повышенный риск гиперфибриногенемии, а значит и патологии беременности

    Следует помнить, что гиперфибриногенемию вызывает и гипергомоцистеинемия (MTHFR C677T).

    Дополнительное лечение и профилактика:

    Основной терапией и профилактикой акушерских осложнений в данном случае будет адекватное лечение антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин).

    Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

    Функция: кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). Она обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.

    Патология: замена нуклеотида во втором экзоне гена GPIIIa, что приводит к замене лейцина на пролин в 33 положении.

    *Происходит изменение структуры белка, что приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов.

    *Второй механизм – изменение структуры белка приводит к изменению его иммуногенных свойств, развивается аутоиммунная реакция, что в свою очередь является причиной нарушения свертываемости крови.

    *частота встречаемости в популяции – 16-25%

    *Артериальные тромботические осложнения

    *Усугубляет действие других полиморфизмов, например, мутации Лейден.

    Leu33 Leu33 – генотип – норма

    Pro33-аллель – повышенный риск артериального тромбоза

    Дополнительная терапия и профилактика

    *Антитромбоцитарные препараты нового поколения – антагонисты рецепторов IIb/IIIa – патогенетическая терапия

    Функция: является вторичным переносчиком сигнала от рецептора на поверхности клетки в ядро

    Патология: точечная мутация в гене G-белка – замена цитозина (С) на тимин (Т) в 825 положении приводит к нарушению функции этого вторичного переносчика. В результате, сигналы перестают поступать в ядро, и нарушается гуморальная регуляция агрегации тромбоцитов.

    Клиническая значимость: сам полиморфизм не играет большой роли в патогенезе тромбофилии, однако только при его наличии возможно проявление описанного выше полиморфизма GPIIIa 1a/1b.

    Функция: кодирует синтазу окиси азота (NOS), которая синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры), влияет на ангиогенез и свертывание крови.

    Патология: наличие четырех повторов нуклеотидной последовательности (4a) вместо пяти (4b) в гене синтазы оксида азота приводит к уменьшению выработки NO, основного вазодилятатора, препятствующего тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения.

    Частота встречаемости в популяции гомозиготы 4a/4a – 10-20%

    Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода.

    Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.

    4b/4b – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме; 4b/4a – гетерозиготная форма полиморфизма; 4a/4a – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме

    Дополнительное лечение и профилактика:

    Патогенетического лечения на данный момент нет. Однако следует помнить, что такой полиморфизм усугубляет клиническую картину других полиморфизмов, повышающих риск тромботических осложнений.

    Возможно назначение вазодилятаторов для улучшения кровоснабжения плода, однако исследований по этому вопросу еще не проводилось.

    Для профилактики метаболического синдрома и при наличии у беременной избыточного веса, инсулинорезистентности, дислипидемии необходимо назначить диету – нормокалорийную сбалансированную и нормокалорийную несбалансированную по соли. Полиморфизм предопределяет развитие у человека артериальной гипертензии, поэтому полезно назначение физической нагрузки – кардиотренировки – не только во время, но обязательно после беременности.

    Ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T

    Функция: гликопротеин Ia является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда и их активации. Таким образом, гликопротеин Ia играет важную роль в первичном и вторичном гемостазе.

    Патология: замена цитозина на тимин в 807 положении приводит к повышению его функциональной активности. Происходит увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа.

    Результат- повышение риска тромбоза, инсульта, инфаркта миокарда

    *частота встречаемости в популяции – 30-54%

    *кардиоваскулярные заболевания, тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда,

    *мягкая тромботическая тенденция (усиление действия других полиморфизмов, предрасполагающих организм к тромбофилии)

    Т-аллель – повышенный риск тромбообразования и патологии беременности

    Дополнительное лечение и профилактика:

    Патогенетического лечения на сегодняшний день не разработано.

    Ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)

    Функция: превращение неактивной формы ангиотензиногена в ангиотензин

    Патология: делеция (deletion D) и вставка (insertion I) нуклеотидной последовательности в гене ангиотензинпревращающего фермента. При наличии у человека D-аллеля повышается риск развития эндотелиальной дисфункции.

    Эндотелиальная дисфункция определяет тромботическую тенденцию организма.

    Венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения, преждевременные роды, синдром потери плода

    D- аллель – повышает риск развития эндотелиальной дисфункции, являющейся основой всех вышеописанных акушерских осложнений.

    Дополнительное лечение и профилактика:

    Патогенетической терапии не разработано. Однако следует помнить, что D-аллель этого гена усиливает патологические проявления других предрасполагающих к тромбофилии полиморфизмов.

    Также необходимо знать, что данный полиморфизм (D-аллель) является генетическим компонентом метаболического синдрома, наличие которого нарушает гормональный фон женщины. Это, безусловно, может неблагоприятно воздействовать на течение беременности. Поэтому для предотвращения развития метаболического синдрома или при наличии у женщины избыточной массы тела, инсулинорезистентности, дислипидемии следует назначить такой пациентке нормокалорическую диету несбалансированную по липидам и адекватную физическую нагрузку (плаванье, йога и тд).

    Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина С

    Функция: протеин С является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

    Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.

    Данные по дефициту протеина С:

    *частота встречаемости в популяции – 0,2-0,4%

    *частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%

    *тромбозы, тромбоэмболии (легочной артерии в частности), поверхностные рецидивирующие тромбофлебиты

    *микротромбозы плаценты и соответствующие нарушения фетоплацентарного кровотока

    *неонатальная, коагулопатия; синдром неонатальной фульминантной пурпуры (проявляется экхимозами вокруг головы, туловища, конечностей, часто сопровождается церебральными тромбозами и инфарктами; многочисленные кожные изъязвления и некрозы)5

    Полиморфизмов, предопределяющих дефицит протеина С, известно множество, однако неизвестен полиморфизм, определяющий патологию с высокой вероятностью. Поэтому ведущим методом выявления патологии является биохимический анализ крови.

    Концентрация 0,59-1,61 мкмоль/л – норма

    Концентрация 30-65% от нормы (менее 0,55 мкмоль/л)- гетерозиготный дефицит протеина С

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *инфузия концентрата протеина С или активированного протеина S

    *при дефиците протеина С рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе

    *возможно развитие некрозов кожи и подкожной жировой клетчатки при приеме непрямых антикоагулянтов

    *одновременно с варфарином необходимо применять низкомолекулярный гепарин

    Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина S

    Функция: протеин S является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

    Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию

    Выделяют три типа дефицита протеина S: снижение антигенного уровня протеина S, как общего, так и свободного, снижение активности протеина S (1 тип), снижение активности протеина S при его нормальном антигеном уровне (2тип), нормальный общий антигенный уровень протеина S при уменьшении активности (3 тип)

    Данные по дефициту протеина S:

    *частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 2-10%

    *аутосомно-доминантный тип обследования

    *поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий, артериальные тромбозы

    *спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода

    На сегодняшний день известно множество мутаций, предрасполагающих организм к дефициту протеина S, однако выделить из них тот полиморфизм, который является ведущим, пока не представляется возможным.

    Совсем недавно открыт полиморфизм, в 95% случаях вызывающий дефицит протеина S первого типа. Это мутация в гене рецептора протеина S PROS1 (большая делеция). Однако роль данной мутации в развитии акушерской патологии пока не достаточно ясна.

    Для выявления данной патологии следует проводить биохимический анализ крови.

    Дополнительная терапия и профилактика:

    *при дефиците протеина S рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе

    *прием варфарина может вызывать некрозы кожи и подкожной жировой клетчатки

    Полиморфизмы, отвечающие за дефицит антитромбина III

    Функция: антитромбин III является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образует комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

    Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.

    Наследственный дефицит антитромбина III может проявляться либо снижением синтеза этого белка (тип I), либо нарушением его функциональной активности (тип II)

    Данные по дефициту антитромбина III:

    *частота встречаемости в популяции – 0,02%

    *частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%

    *дефицит антитромбина у новорожденного – высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома, внутричерепных кровоизлияний

    *тромбозы глубоких вен нижних конечностей, почечных вен и вен сетчатки

    *микротромбозы плаценты; нарушение фетоплацентарного кровотока

    Клиническая значимость: На данный момент выявлено большое количество мутаций, определяющих дефицит антитромбина III. Однако для их проявления необходимо их сочетание. Сегодня неизвестно такой мутации, которая бы определяла дефицит антитромбина III с очень высокой вероятностью. Поэтому диагностика данной мутации проводиться по биохимическим показателям (биохимический анализ крови).

    Дополнительная терапия и профилактика:

    1) инфузии концентрата антитромбина III;

    2) следует помнить, что у больных с такой мутацией тромбозы рецидивируют очень часто, и поэтому, после первого проявления ТФ они должны получать антикоагулянтную терапию пожизненно.

    *агрегация тромбоцитов в норме

    *время кровотечения нормальное

    *глобальные тесты коагуляции не изменены

    *низкий иммунологический уровень антитромбина III

    *низкий уровень биологической активности

    *отсутствие адекватного удлинения АЧТВ при гепаринотерапии

    *тесты на фибринолиз в норме

    Особенно опасные комбинации полиморфизмов:

    *А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A)

    *А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A) + Т-аллель гена MTHFR (C677T)

    *А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + дефицит протеина С или протеина S

    *А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + делеция в гене PROS1

    *Т-аллель MTHFR (C677T) + A-аллель FGB (G455A)

    *4G/4G в гене PAI-1 + Т-аллель MTHFR (C677T)

    *Pro33-аллель GPIIIa + Т-аллель гена GNB3 (C825T)

    генетическое обследование позволит Вам

    1. выявить предрасположенность женщины к развитию тромбофилии во время беременности

    2. назначить патогенетическую терапию, имеющую наибольшую эффективность в каждом конкретном случае

    3. избежать большинства акушерских осложнений, включая бесплодие и внутриутробную гибель плода

    4. предотвратить тромботические осложнения у женщины в послеродовом периоде и в последующие годы жизни

    5. предотвратить тромботические осложнения у новорожденного

    6. предотвратить тератогенное действие тромбофилии (избежать spina bifida e.s.)

    7. сделать жизнь женщины счастливой и полноценной.

    Генетика способна помочь Вам, дорогой доктор, в исполнении Вашей святой обязанности. Обращайтесь, ждем Вас.

    1. Существует более сложная клиническая классификация, основанная на клинических проявлениях ТФ:

    1)Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокрита, повышение вязкости крови и плазмы в сочетании с гипертромбоцитозом или без него (скрининг – измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток и гематокрита)

    2)Формы обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, обусловленные повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора виллебранда, (скрининг (с) – подсчет числа тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз FLA и ристомицина)

    3)Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови: (с – нарушения в системе протеина С, тромбиновое и анцистроновое время свертывания, определение времени лизиса фибрина) аномалия фактора 5а и его резистентность к активированному протеину С, аномалия фактора 2, тромбогенные дисфибриногенемии

    4)Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов (определение активности антитромбина Ш , скрининг нарушений в системе протеина С) протеинов С и S, антитромбина Ш

    5)Формы, связанные с нарушением фибринолиза (с – определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, 12а- калликреин зависимого фибринолиза, манжеточная проба)

    6)Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора 7

    -Аутоиммунные и инфекционно-иммунные (с – определение волчаночного антикоагулянта)

    -Паранеопластические (синдром Труссо)

    -Метаболические формы диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гомоцистеинемии

    -Ятрогенные (в том числе и медикаментозные) при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой.

    2. Полиморфизм – вариант гена, сформированный из точечной приспособительной мутации и закрепленный в нескольких поколениях и встречающийся в популяции более 1-2 процентов.

    3. Недавнее исследование показало, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше.

    4. наследование: может быть доминантное и рецессивное (в данной статье не идет речи о наследовании, сцепленном с полом, то есть с половой хромосомой). Доминантное проявится у ребенка при наличии соответствующего гена хоты у одного из родителей, а рецессивное требует одинаковых по данному признаку генов у обоих родителей.

    5. синдром описан у людей, дважды гомозиготных по типу 1 (количественный и функциональный дефицит протеина С) и типу 2 (качественный дефицит протеина С); синдром рефрактерен к терапии гепарином или антиагрегантами. Если у больного отсутствуют клинические и лабораторные данные за необратимое повреждение головного мозга или органа зрения, то оптимальной терапией будет использование концентрата активированного протеина С, протеина С или свежезамороженной плазмы в сочетании с гепарином.

    Источник: http://medlabspb.ru/pacientam/stat-i-dlja-pacientov/methods-of-treatment-and-prophylaxis/thrombophilia-predisposition

    chudochashca.ru

    Роль генетических полиморфизмов (мутаций) в системе гемостаза

    Современная полигенная концепция предрасположенности к тромбофилии для достижения наилучших результатов советует проводить диагностику нескольких генетических дефектов одновременно. Неполная диагностика (исследование 1-2 мутаций из 7-9 возможных) не позволит провести грамотную коррекцию имеющихся нарушений гемостаза и обмена фолиевой кислоты.

    Сегодня хорошо изучена   группа наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям:

    I. Гены метаболизма фолиевой кислоты

    1) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

    2) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTRR  66A->G

    3) Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR A1298C

    II. Гены системы свертывания крови:

    1) Ген протромбина (фактор II) G20210A

    2) Ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A

    3) Ген фибриногена FGB G455A

    4) Ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T

    5) Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

    6) Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G

    7) Полиморфизм Arg353Gln (10976 G->A) коагуляционного фактора VII (F7)

    Особенно опасные комбинации полиморфизмов генов метаболизма фолиевой кислоты  и генов системы гемостаза:
    1. А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A)
    2. А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A) + Т-аллель гена MTHFR (C677T)
    3. Т-аллель MTHFR (C677T) + A-аллель FGB (G455A)
    4. 4G/4G в гене PAI-1 + Т-аллель MTHFR (C677T)

    www.mcstatus.ru

    Генетический риск нарушений системы свертывания крови

    Система свертывания крови, или гемостаз, в организме человека выполняет одну из важнейших функций. С одной стороны — защищает от кровотечений (противосвертывающий компонент системы), с другой — предупреждает (свертывающий компонент) образование тромбов (сгустков крови). В норме свертывающий и противо-свертывающий компоненты системы гемостаза уравновешены, что позволяет крови находиться в жидком состоянии и одновременно препятствовать кровопотерям и тромбозам.

    Дефекты в системе свертывания крови (гемостаза) могут быть генетическими, то есть переданными по наследству, иприобретенными. Нарушения гемостаза могут предрасполагать как к кровоточивости и кровотечениям (например, всем известная гемофилия), так и к повышению свертывания крови (тромбофилии). Последние наблюдаются гораздо чаще. С такими нарушениями часто встречаются акушеры-гинекологи, поскольку многие осложнения беременности и родов сопровождаются кровотечениями и тромбозами. В последние годы установлено, что нарушения свертывания крови, как генетически обусловленные, так и приобретенные при многих аутоиммунных заболеваниях, могут быть причиной внутриутробной гибели плода, невынашивания беременности, бесплодия, серьезных осложнений беременности (гестозов, преждевременной отслойки плаценты, анемии и др.). Исследование системы свертывания крови в таких случаях позволяет дать ответ на многие неясные вопросы.

    К приобретенным нарушениям гемостаза приводят длительные хронические инфекции, стрессы, травмы, ожирение, эндокринные и онкологические заболевания, длительный прием некоторых лекарственных средств. Среди вредных привычек, приводящих к изменениям свертывания крови, приводит курение. Недаром в группе риска развития инсульта и инфаркта курение рассматривается одной из ведущих причин. Курение приводит к усилению свертывания крови и предрасполагает к тромбозам, а это, в свою очередь, служит ведущим механизмом инсульта и инфаркта. Ситуация еще более усложняется, если у курильщика имеются генетические дефекты свертывающей системы. С возрастом также повышается активность свертывающего компонента гемостаза. Поэтому возраст также является фактором риска развития инсультов и инфарктов.

    К наиболее частым причинам нарушения свертывания крови относятся:

    — антифосфолипидный синдром — патология, при которой происходит образование антител к фосфолипидам собственного организма. Проявления антифосфоли-пидного синдрома включают в себя не только акушерские осложнения (ранние выкидыши, гестоз, плацентарная недостаточность и др.), но и различные сердечнососудистые, неврологические, кожные проявления.

    — наследственные нарушения гемостаза в результате нарушения структуры опеделенных генов (мутация Лейдена, гипергомоци-стеинемия, дефициты естественных проти-восвертывающих белков — протеинов С, S и антитромбина III и др.

    В норме беременность сопровождается повышением свертывания крови, особенно на последних сроках. Это является приспособлением, которое препятствует патологической кровопотере во время родов. При наличии нарушений гемостаза, предрасполагающих к тромбозам, беременность без соответствующей коррекции этих нарушений часто сопровождается серьезными осложнениями: гестозами, преждевременной отслойкой плаценты, угрозой прерывания беременности, выкидышами на разных сроках и преждевременными родами, а также увеличением риска смерти от инсульта и инфаркта вследствие образования тромбов. Нарушения гемостаза вообще могут никак не выдавать себя до беременности, а проявиться именно в период беременности, при каких-либо оперативных вмешательствах или при использовании гормональной контрацепции.

    Беременность вообще может не наступить, поскольку такие нарушения приводят к потере эмбриона на ранних стадиях (особенно при антифосфолипидном синдроме) вследствие невозможности оплодотворенной яйцеклетки имплантироваться в слизистую оболочку матки. Это называется преэмбрионической потерей плода. Клинически это проявляется очередной менструацией, а женщина остается бесплодной с диагнозом «неясная форма бесплодия».

    Ранее считалось, что тромбозы непредотвратимы. Теперь же с появлением современной диагностики и высокоэффективных препаратов появилась возможность их предупреждения. Исследование системы свертывания крови позволяет заблаговременно прогнозировать риск осложнений беременности и принять меры для их предупреждения. Исследование гемостаза рекомендуется всем женщинам, планирующим беременность, особенно тем, кто страдает ожирением, гипертонической болезнью, варикозным расширением вен, бесплодием; у кого были в прошлом невынашивания беременности и преждевременные роды, мертворож-дение, осложнения во время предыдущих беременностей и родов, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения, чьи мамы и бабушки имели осложнения беременности. Некоторые важные методы диагностики (особенно определение генетических форм тромбофилии) остаются очень сложными и дорогими, а поэтому не всегда доступными. Тем не менее большим достижением является то, что зная ту или иную патологию гемостаза еще до беременности или на самых ранних ее сроках, можно провести профилактическое лечение и добиться наступления беременности, пролонгирования беременности до оптимального срока родов у женщин с невынашиванием и даже спасти жизнь Вам и Вашему будущему ребенку.

    На сегодняшний день используется целая группа лекарственных препаратов еще на этапе планирования беременности. К ним относятся препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов, антикоагулянты, полиненасыщенные жирные кислоты, антиоксиданты, фолиевая кислота и витаминно-минеральные комплексы. Ту или иную терапию назначают в зависимости от формы и степени нарушения гемостаза индивидуально. Лечение продолжается в течение всей беременности. В этом случае вероятность благополучного исхода беременности высока и при правильном и своевременном лечении достигает 95%.

    realmed-center.ru


    Смотрите также